撰文 | 十一月
Colibactin是一种化学上不稳定的小分子基因毒素，是由包括人类肠道微生物在内的几种不同细菌产生的，其合成依赖于54kb大小的核糖体多肽合成酶-聚酮合成酶生物合成基因簇，这一区域被称为pks岛（图1）【1,2】。关于Colibactin在人体等中具有广泛的研究，因为这一代谢产物在体外会诱导DNA链间交联，在真核细胞培养中导致细胞周期阻滞，并促进结直肠癌小鼠模型中的肿瘤形成【3】。但是与对真核生物的影响相比，Colibactin对于微生物群落的影响还不得而知。
图1 基因毒素Colibactin以及pks岛
近日，美国哈佛大学Emily P. Balskus研究组在Nature上发表文章The bacterial toxin colibactin triggers prophage induction，发现基因毒素Colibactin会触发微生物中原噬菌体的产生，但非基因毒素产生菌会产生抵抗和保护作用，从而保护细菌免受该基因毒素的侵害，确定了Colibactin的抗性基因以及微生物产物对微生物群落的影响机制。
这一研究的开始是因为有多种证据证明其他细菌受到Colibactin基因毒素所介导的DNA损伤。细菌中编码了不同自我抵抗机制，这暗示说明Colibactin和很多有毒的细菌天然产物一样对其他细菌是有害的。但是通过将产生Colibactin的细菌与不产生Colibactin细菌1:1混合后，作者们发现不产生Colibactin细菌的生长并没有受到显著影响。那么基因毒素Colibactin对其他微生物群落的影响是什么呢？作者们猜测可能是原噬菌体诱导，因为有研究表明，紫外线以及化学药剂会引起细菌中愿噬菌体的激活，从而杀死细胞并在更大范围的微生物群落中形成危害【4】。原噬菌体是噬菌体感染的一种潜伏形式，会将噬菌体核酸整合到细菌之中。因此，作者们想知道Colibactin是否会通过激活原噬菌体来影响细菌群落。为了检测这一可能性，作者们用噬菌体感染野生型大肠杆菌，并与pks+或pks-大肠杆菌共培养。结果表明Colibactin会通过诱导原噬菌体的方式来特异性地影响细菌，并且这一过程依赖于细胞之间的相互接触以及细菌中的噬菌体受体基因。
随后作者们想进一步扩展对于Colibactin基因毒性效应的检测，因此将pks+或pks-的大肠杆菌与多种携带原噬菌体的的肠道菌株进行共培养。作者们发现无论是在体外共培养环境还是在接近体内肠道微生物环境中，Colibactin都能诱导人体内相关的原噬菌体响应。另外，作者们的结果显示pks-的菌株会产生Colibactin抗性，作者们想知道其中的具体分子机制。通过生物信息学方面的寻找，作者们发现大肠杆菌中自我抗性蛋白ClbS为细菌提供抵抗Colibactin的保护伞，而这一抵抗过程的具体机制是促使噬菌体基因组沉默。
Colibactin这种由肠道细菌产生的复杂的自然产物，具有广泛的生物靶标以及致病性的结果。但是一直以来该基因毒素对于微生物群体影响并不清楚。作者们通过对Colibactin产生菌对于其他细菌的原噬菌体诱导活性，揭示出一种新的机制：即Colibactin等细菌中可能破坏DNA的天然产物会对微生物群落具有塑造作用。另外，该机制为多种肿瘤的治疗提供了一个独特的思路，因为非Colibactin产生菌株中会产生抵抗机制进而对微生物群落进行保护，这为进一步研究细菌代谢产物如何调节噬菌体行为以及影响人类疾病奠定了基础。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-022-04444-3
制版人：十一
参考文献
1. Nougayrède, J.-P. et al. Escherichia coli induces DNA double-strand breaks in eukaryotic cells. Science 313, 848–851 (2006).
2. Auvray, F. et al. Insights into the acquisition of the pks island and production of colibactin in the Escherichia coli population. Microb. Genomics 7, 000579 (2021).
3. Dougherty, M. W. & Jobin, C. Shining a light on colibactin biology. Toxins 13, 346 (2021).
4. Ofir, G. & Sorek, R. Contemporary phage biology: from classic models to new insights. Cell 172, 1260–1270 (2018)
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