撰文 | 十一月
Colibactin是一種化學上不穩定的小分子基因毒素，是由包括人類腸道微生物在内的幾種不同細菌産生的，其合成依賴于54kb大小的核糖體多肽合成酶-聚酮合成酶生物合成基因簇，這一區域被稱為pks島（圖1）【1,2】。關于Colibactin在人體等中具有廣泛的研究，因為這一代謝産物在體外會誘導DNA鍊間交聯，在真核細胞培養中導緻細胞周期阻滞，并促進結直腸癌小鼠模型中的惡性良性腫瘤形成【3】。但是與對真核生物的影響相比，Colibactin對于微生物群落的影響還不得而知。
圖1 基因毒素Colibactin以及pks島
近日，美國哈佛大學Emily P. Balskus研究組在Nature上發表文章The bacterial toxin colibactin triggers prophage induction，發現基因毒素Colibactin會觸發微生物中原噬菌體的産生，但非基因毒素産生菌會産生抵抗和保護作用，進而保護細菌免受該基因毒素的侵害，确定了Colibactin的抗性基因以及微生物産物對微生物群落的影響機制。
這一研究的開始是因為有多種證據證明其他細菌受到Colibactin基因毒素所介導的DNA損傷。細菌中編碼了不同自我抵抗機制，這暗示說明Colibactin和很多有毒的細菌天然産物一樣對其他細菌是有害的。但是通過将産生Colibactin的細菌與不産生Colibactin細菌1:1混合後，作者們發現不産生Colibactin細菌的生長并沒有受到顯著影響。那麼基因毒素Colibactin對其他微生物群落的影響是什麼呢？作者們猜測可能是原噬菌體誘導，因為有研究表明，紫外線以及化學藥劑會引起細菌中願噬菌體的激活，進而殺死細胞并在更大範圍的微生物群落中形成危害【4】。原噬菌體是噬菌體感染的一種潛伏形式，會将噬菌體核酸整合到細菌之中。是以，作者們想知道Colibactin是否會通過激活原噬菌體來影響細菌群落。為了檢測這一可能性，作者們用噬菌體感染野生型大腸杆菌，并與pks+或pks-大腸杆菌共培養。結果表明Colibactin會通過誘導原噬菌體的方式來特異性地影響細菌，并且這一過程依賴于細胞之間的互相接觸以及細菌中的噬菌體受體基因。
随後作者們想進一步擴充對于Colibactin基因毒性效應的檢測，是以将pks+或pks-的大腸杆菌與多種攜帶原噬菌體的的腸道菌株進行共培養。作者們發現無論是在體外共培養環境還是在接近體内腸道微生物環境中，Colibactin都能誘導人體内相關的原噬菌體響應。另外，作者們的結果顯示pks-的菌株會産生Colibactin抗性，作者們想知道其中的具體分子機制。通過生物資訊學方面的尋找，作者們發現大腸杆菌中自我抗性蛋白ClbS為細菌提供抵抗Colibactin的保護傘，而這一抵抗過程的具體機制是促使噬菌體基因組沉默。
Colibactin這種由腸道細菌産生的複雜的自然産物，具有廣泛的生物靶标以及緻病性的結果。但是一直以來該基因毒素對于微生物群體影響并不清楚。作者們通過對Colibactin産生菌對于其他細菌的原噬菌體誘導活性，揭示出一種新的機制：即Colibactin等細菌中可能破壞DNA的天然産物會對微生物群落具有塑造作用。另外，該機制為多種惡性良性腫瘤的治療提供了一個獨特的思路，因為非Colibactin産生菌株中會産生抵抗機制進而對微生物群落進行保護，這為進一步研究細菌代謝産物如何調節噬菌體行為以及影響人類疾病奠定了基礎。
原文連結：
https://doi.org/10.1038/s41586-022-04444-3
制版人：十一
參考文獻
1. Nougayrède, J.-P. et al. Escherichia coli induces DNA double-strand breaks in eukaryotic cells. Science 313, 848–851 (2006).
2. Auvray, F. et al. Insights into the acquisition of the pks island and production of colibactin in the Escherichia coli population. Microb. Genomics 7, 000579 (2021).
3. Dougherty, M. W. & Jobin, C. Shining a light on colibactin biology. Toxins 13, 346 (2021).
4. Ofir, G. & Sorek, R. Contemporary phage biology: from classic models to new insights. Cell 172, 1260–1270 (2018)
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