▎药明康德内容团队编辑
人体对新冠病毒产生的免疫反应包含多个方面，除了产生中和抗体以外，还会激发针对新冠病毒的T细胞反应和免疫记忆。记忆性免疫应答（memory immune response）对于预防再次感染和降低疾病严重程度至关重要，探索这些机制也有助于为疫苗接种策略提供科学依据。
日前，中日友好医院副院长曹彬教授、中国医学科学院北京协和医学院副院校长王健伟教授共同领衔的一项重磅研究在《柳叶刀-微生物》（The Lancet Microbe）最新发表。
基于疫情初期新冠病毒疾病（COVID-19）康复者的数据，分析发现，新冠特异性的中和抗体和T细胞反应水平在初始感染后的1年内整体稳定。但相比原始毒株，抗体对其他变体的中和效果变差，而记忆T细胞反应则没有明显受变体影响。这些结果强调了特异性T细胞反应的交叉保护对于预防变体引起的严重疾病非常重要。
截图来源：The Lancet Microbe
此前有研究提示，感染者体内的新冠特异性抗体水平会在几个月内逐渐减少，但B细胞和CD4 T细胞、CD8 T细胞在自然感染后的记忆性免疫应答中起重要作用。然而，对于初次感染新冠病毒1年后的免疫反应特征，我们现有了解仍然很有限。与此同时，长期免疫力能否帮助人体抵御不断出现的新冠变体，也缺乏明确结论。
为了更好回答这些问题，研究团队开展了这项纵向队列研究，分析COVID-19康复者在初始感染新冠12个月后的免疫力，包括对原始毒株和变体（D614G、Beta和Delta）的体液免疫反应和T细胞反应的持久性和功能性。体液免疫反应包括针对新冠病毒核蛋白、刺突蛋白和受体结合域的IgM、IgA和IgG抗体。
研究共纳入了2020年1月7日-5月29日期间出院的1096例COVID-19康复者，其中289例（26.4%）为初诊为中度病情（入院但不需要补充氧气），734例（67.0%）初诊重症，73例（6.7%）初诊危重症。这些患者在2020年12月16日-2021年1月27日期间接受随访。随访期间这些患者都没有发生过重复感染，当时也还没有接种疫苗。
从所有1096名患者中采集血浆样本以进行抗体测定（采用ELISA方法）。141例患者提供了一对血浆样本用于中和抗体分析，其中92人提供了外周血单核细胞（PBMCs）用于测定T细胞反应。
对原始毒株的长期免疫力
结果显示，初次感染后12个月时，大多数人体内都可以检测到不同抗体，包括N-IgG抗体（82.0%）、S-IgG抗体（95.2%）、RBD-IgG抗体（94.2%）和中和抗体（81.6%）。重症患者的S-IgG抗体滴度高于中度症状患者；12个月时，IgG滴度随着年龄的增长而增加。
在大多数60岁以下的个体中，中和抗体水平在初次感染后6个月和12个月保持稳定。
6个月和12月时的整体抗体阳性率分别为85.8%和81.6%，在不同病情程度和不同年龄组之间没有差异。
在中症、重症患者，以及18–44岁和45–59岁组中，12个月时的中和抗体滴度相比6个月时差别不大。在危重症患者以及≥60岁年龄组中，中和抗体滴度随时间下降明显。
▲中和抗体阳性率（A）和感染后6个月、12月时的滴度（B），以及不同病情（C）、不同年龄组（D）人群的中和抗体滴度变化。（图片来源：参考资料[1]）
90%（72例/80例）康复者体内检测到记忆T细胞反应（至少对新冠病毒的一种特异性蛋白有反应），整体来看，T细胞对所有检测的新冠病毒蛋白都有应答。在病情严重程度不同的个体中，T细胞反应的幅度或细胞因子谱（IFN-γ、IL-2和TNFα）的大小没有显著差异。
▲每个个体（A）、不同病情严重程度患者（B）的记忆T细胞反应，以及T细胞对新冠病毒不同蛋白的反应（图片来源：参考资料[1]）
对不同变体的长期免疫力
接下来，研究团队通过体外实验评估了康复者体内抗体和T细胞对D614G、Beta变体和Delta变体的免疫反应。
抗体对病毒的中和能力减弱
初始感染后12个月时，提供相应检测样本的141人中有115人（82%）具有针对原始毒株的中和抗体。相比之下，三种变体都出现了免疫逃逸：只有68人（48%）具有针对D614G的中和抗体，32人（23%）具有针对Beta变体的中和抗体，69人（49%）具有针对Delta变体的中和抗体。
针对三种变体的中和抗体滴度也都显著降低。
对D614G变体和Delta变体的中和抗体滴度降低幅度相似，对Beta变体的中和抗体滴度降幅更大。
原始毒株诱导的中和抗体，对D614G和Delta变体的免疫反应降低的程度，与感染SARS-CoV-2后的中和抗体滴度有关，与年龄无关；
而对Delta变体的免疫逃逸，则在18–44岁、45–59岁组更常见。
▲中和抗体对三种变体的中和能力减弱（图片来源：参考资料[1]）
细胞免疫仍然强大
但更进一步分析发现，在大多数个体中，T细胞对Beta变体具有交叉免疫反应，而且Beta变体可以诱导更强的细胞因子应答：在CD4 T细胞反应中诱导了更强的TNFα应答，在CD8 T细胞反应中诱导了更强的IFNγ应答和TNFα应答。
▲T细胞对原始毒株和Beta变体刺突蛋白应答幅度相似（图片来源：参考资料[1]）
感染后12个月时，T细胞反应的幅度与中和抗体滴度、S-IgG、N-IgG、RBD-IgG抗体滴度均无关。
更重要的是，在初次感染12个月后中和抗体已为阴性的所有16名经检测个体中，都可以检测到T细胞反应。
对疫苗策略的启示
论文总结指出，这些数据对于变体流行之下的疫苗功效具有重要参考意义。特别是部分患者在对新冠变体失去中和抗体反应的情况下仍然存在细胞免疫反应，这提示B细胞和T细胞免疫对于新冠疫苗策略非常重要，新冠病毒特异性T细胞反应的交叉保护，对于预防变体引起的重症非常重要。此外，我们需要持续监测以评估免疫力的持续时间以及抗体和T细胞对新冠变体的反应。