几乎从人类开始记录自己生活时，结核病就如影随形。在北欧、中东新石器时代、古埃及墓地的遗址中，我们都能找到这一痼疾的佐证。
人类的肉眼无法看到致病菌，但却能看到其导致的恐怖后果 —— 高烧不退、体重骤减、长期咯血。更重要的是，这一病菌传播速度极快，每一次结核杆菌不断形成新的机制，躲避免疫系统的进攻，在新宿主体内存活，并继续传播出去。
直到上世纪 40 年代，抗生素出现，才使得人类真正有效控制结核杆菌。在中国，50 年代至 70 年代，链霉素、氨基水杨酸、异烟肼组成的化疗方案，是当时抗结核最经典、疗效最佳的组合，被称为「老三化」。抗结核药物利福平面世，并在很长一段时间里，这都是中国抗结核的主要药物之一。
然而，抗结核药物是一把双刃剑，在杀伤结核杆菌的同时，也导致病原体出现对药品的天然抵抗，菌株以此方式相继对许多种类药品产生耐药。
今天，耐药结核已经成为全世界都亟待解决的公共卫生问题。
在中国，因为抗生素滥用、一些结核病患者用药不规范、人口基数大、总体还不富裕等原因，耐药结核患者数量远高于全球平均水平。
与此同时，基层医疗机构水平不足，医疗服务体系割裂、防治分离，耐药结核治疗周期长，药物副作用大，快速检测仪器试剂、二线药物相对昂贵等等，一再困住中国的耐药结核患者和医生。
据世界卫生组织估算，每年大陆新发结核病患者 84.2 万，其中，耐多药/利福平耐药患者约有 6.5 万，位居全球第二，仅次于印度。
「白色瘟疫」不是古老传说，在今天，仍在拷问我们的公共卫生体系。
2022 年 3 月 24 日是第 27 个「世界防治结核病日」。
耐药结核病在中国
在医院门诊，一个被确诊的肺结核患者没来得及戴上口罩，猛地用纸巾捂住嘴，咯出一口痰，带着血丝。
她小心把纸巾包好，装进一个瓶子，密封好，迅速拉上口罩。她意识到，处于传染期的自己，每一次咳嗽都可能释放出数百万计的结核菌，如果不采取措施，这些细菌会漂浮在空气中，可能感染任何正在呼吸的人。
人类与结核的抗争已有数千年，旧时应对结核的治疗方法有许多种，甚至包括服用昆虫的体液，给病人放血，让病人住在高海拔地区，去海上旅行，戒酒等。
结核分枝杆菌 图源：《耐多药结核病控制继续教育课程》
19 世纪末，结核病进入细菌学时代之后，西方医学家和生物学家一直试图研制出针对结核菌的有效药物。
直到 1944 年，结核病的特效药「链霉素」被发明，作为一种抗生素，它能够有效抑制结核菌的繁衍。其后数年，氨水杨酸和异烟肼相继出现，与链霉素联合使用，对结核病进行有效治疗。其后，利福平等其他药物相继问世。
新的问题出现了。
如今，部分结核分枝杆菌对现有的抗结核药物产生了耐药性。曾作为终极武器的抗生素，变得不那么好用了。
这并非不能理解。病菌的个体谱系不断演化，形成新的机制。人为应用抗生素去对抗它，病菌会往优势生存的方向突变，持续给药诱导下，耐药的菌株会越来越多，能被治疗的菌株越来越少。结核病在其中就很有代表性。
深圳市第三人民医院肺病二科主治医师付亮说，在门诊里主要有两类耐药病人：
一类是远期传播病人，即很早就感染了结核菌，但没有治好，后来变成了耐药菌。另一类是近期传播，即刚被确诊首次来诊疗的患者就是耐药病人。「在过去的认知里，认为很多病人是因为没有很好得到治疗，所以产生了耐药，但现在我们发现，可能有将近一半的患者是近期传播。」
在耐药结核病分类中，耐多药结核病在中国及全球都被重点关注。
「在耐药结核病中，我们主要关注的是，异烟肼单独耐药、利福平单独耐药或者异烟肼加利福平耐药」。
付亮解释，「我们常提的耐多药，标准定义是，同时对异烟肼和利福平耐药。但实际操作中，我们在发现单耐利福平时，处置是按照耐多药一样去处理的，因为单耐利福平的同时，耐异烟肼的比例也很高，大概 80%」。
数据显示，2019 年，全球已接受过结核病治疗的患者中有 18% ~ 21% 为耐多药/利福平。其中大陆耐多药/利福平耐药患者约有 6.5 万，占全球病例 14%，位居全球第二。
在中国，为什么耐多药结核的问题如此突出？
多位医生告诉「偶尔治愈」，主要基于几点原因：
首先是抗生素的滥用。数据显示，中国约有 40% 的患者存在抗生素的滥用，从而导致中国耐药患者数量和耐药种类多于其他国家。
「尤其是喹诺酮类的抗生素，在一些综合医院，被广泛应用于普通肺炎，因此，中国的喹诺酮的耐药率高于国外，但喹诺酮药物又是抗结核治疗的主要用药，因此，单用喹诺酮造成耐药的情况，在中国非常普遍」，武汉市肺科医院结核科副主任医师金武进一步解释。
图源：社会教育出版社科普
用药不规范是一个问题。一位一线城市三甲医院医生告诉「偶尔治愈」，她所收治的患者中，有一些是在当地反复治疗，过早使用二线抗结核药物，甚至是单一用药。「单一使用某一种药物进行抗结核治疗时，结核菌很容易对这种药物耐药，治疗效果明显下降，所以我们遵从的原则是，至少用四种药物联合应用。而且发生单一耐药时，也不能仅考虑替换一种药物。」
结核患者自行断药也会产生耐药。通过用药治疗，一些患者的症状会得到明显改善，比如不再咳嗽、咯痰，一些患者误以为自己已经痊愈，自行停药，这种就容易导致已经被抑制的结核菌重新大量繁殖并产生耐药性。
患者的管理始终是医生们头痛的一个问题。相对普通结核，耐多药结核的疗程更长，「起始疗程就是 18 个月，根据耐药的面积大小、耐药种类多少，甚至会延长到两年甚至 30 个月以上」，金武说。这期间，一些患者会因为漫长的疗程或者严重的副作用而流失。更有数据显示，仅有 60% 的耐多药患者被检出，仍有大量的患者是隐蔽不被发现，这意味着，当患者在患病的过程中，会成为一个潜在的传染源进行传播。
耐多药结核不仅仅是一个医学问题。
在医生们的诊室里，他们见过许多贫困的患者，因为无法负担治疗方案里贝达喹啉、利奈唑胺、氯法齐明等价格昂贵的抗结核药物而不得不放弃治疗。「有的人甚至贫上加贫，因为疾病无法工作，又面对高额的药费」。
一位患者告诉「偶尔治愈」，在她所服用的五种药物中，以贝达喹啉价格最高，一盒 8400 元，一个月需要服用一盒。「我们这里，这个药是没有入医保的，全自费。」
耐多药结核诊断之困
2021 年 3 月，在拿到肺结核确诊后，夏林开始住院治疗。住院期间，医生告诉她，可能有耐药。两天后，耐药基因检测显示，她对利福平和异烟肼耐药。
「我问医生，我说我看过资料，很多耐多药患者都是反复治疗之后才耐药的，我刚开始治疗怎么会呢。医生就解释，因为我被感染的时候就是耐药的肺结核病菌，感觉挺倒霉的」。
但在询问过一些病友之后，夏林有些庆幸，她在确诊耐多药的路上没走太多弯路。
相比夏林，苏奇的就诊经历堪称波折。
他出现症状比夏林更早一些，在 2020 年的夏天。因为一直咳嗽、后背痛，他去了市里肺结核定点医院。他在南方一个三四线城市打工，夏季闷热，和三四个朋友合租在五十平米的房间里。他后来总回想，是不是居住环境的恶劣导致自己被感染。但没人能给他答复。
去医院第一次检查，胸片显示，右肺有一个极大的阴影和空洞。医生告诉他，疑似肺结核。医生通过做结核 DNA 片段，确诊了他感染肺结核，但一直找不到活的结核杆菌。
他开始了三个多月的用药治疗，起初咳嗽消失了，「以为胜利就在前方」，但没过多久，症状又出现了，复查发现，右肺的空洞没有任何改善，甚至「空洞加大」。
夏林去了省会肺结核定点医院，做了诸多检查，没过几天，医生得出结论，「耐利福平和异烟肼」。
「那时候的感觉就是，不怪人们愿意去大城市生活，大城市的医院医生水平不一样，设备什么的也都不一样」。
在耐多药结核患者身上，诊疗困境层层摊开。
目前国内检测的常见手段仍然是痰涂片和痰培养，但缺点在于，诊断非常慢，大概需要 2~3 个月，且技术敏感性并不高。医生们说，在等待检验结果期间，就有患者流失，或者开始一些不规范用药。
MDR-TB的确诊需要依据痰培养和药。 图源：《耐多药结核病控制继续教育课程》
付亮介绍，事实上，业内推荐的首选方式是分子诊断仪器 Xpert 的检测，可以同时检测结核 DNA 和利福平是否耐药，两个小时就能出结果。
「但这个仪器在基层推广的并不是很好，刚出来的时候，世界卫生组织免费赠送了很多仪器给中国的基层机构，但是一个很现实的问题是，试剂是需要另外购买的，一个试剂就可能五六百块，很多地方是负担不了的。而且不只是基层，甚至一些三甲医院的结核病专科里，这个仪器也只是放在这里，费用高是一方面，另一方面，因为 Xpert 的检测不在医保中，所以推广很难。」
同时，付亮补充，对可疑病例的诊断有很多环节，以他所在的深圳市第三医院为例，会做涂片培养、 Xpert 的检测，如果患者没有痰会推荐做气管镜，还有普通的结核 DNA 检测可以选择——这个相较 Xpert 会便宜许多。如果 DNA 报阳，会通过溶解曲线法测是不是对异烟肼、利福平、链霉素、氟喹诺酮类等耐药。「基本入院的前一到两周，就能发现耐药的问题，我们还一定会追踪后面的痰培养。」
然而，大陆「肺结核治疗免费」是有限的。在诊断环节中，免费的只有胸片和痰涂片检查两项。治疗中，也只是针对普通结核病患者提供免费的一线抗结核药和治疗期间的痰涂片和胸片检查。
新冠疫情下的诊疗困境
诊断只是第一步，后续的治疗更是不断考验患者和医生。
金武所在的武汉市肺科医院每年会召开对基层医院的业务培训学习，他还是会注意到，在提高医生业务培训意识之外，还面临其他问题。
比如一些有效的治疗抗耐多药结核的药物，在基层医疗机构是没有的，药物可及性很差。同时，没有相应配套的报销措施，一些地方甚至存在报销不到位的情况。「这就造成很多病人在当地拿不到药，但不能往返奔波于省会城市，一些病人嫌麻烦，就只能放弃服药」。
金武的诊室 图源：受访者提供
当前，大陆的结核病防治模式是「三位一体」模式，疾控中心、结核病定点医院、基层卫生机构。
按照顶层设计的想法，是相对完善，但具体实施中，患者和医生们会发现诸多衔接不畅的问题。
以付亮所在的深圳市为例，结核病定点医院和慢性病防治院分属卫健委和疾控中心。因此，具体转运病人时，就容易出现病人信息资料沟通不畅等问题。但在金武所在的武汉肺科医院，就是院所合一，是定点医院，也是防治机构，「沟通相对顺畅」。
此外，医疗机构和慢性病防治院的「具体应对方法和理念也不一样」。付亮补充，「慢病院可能保障的是基本医疗，面对一些难诊断或者疑难疑点的问题，就会建议患者转诊去专科定点医院」。
很多时候，医生们提到的「耐多药患者依从性差」背后，一部分是耐多药结核治疗药物副作用发起的挑战。
「核心方案中，一些药物的不良反应会造成患者血液系统造血抑制的问题，血小板、红血球、白血球减少得非常明显，这远高于普通结核。另外，还有常见的因为服用一些药物导致皮肤色素沉着变黑等情况，这对于一些年轻人，尤其是女性患者很难接受。有一些药物会引发病患情绪和性格的改变。此外，一些药物会对心脏功能有所影响。」
当被询问印象最深刻的案例时，金武想了很久，几乎每一天，他都在面临患者的副作用问题，并不断给出解决方案。
「现在是缺少一套标准流程指导医生们如何应对的，不能说除了副作用，一下把药停了吧。我们每次开会，都会被问，出现这个副作用怎么办？那个副作用怎么解决？」
付亮在科室中的工作内容之一便是管理耐多药结核患者的副作用，他根据医学指南编了一本副作用管理手册在科室流通。
抗耐多药结核患者管理表 图源：受访者提供
新冠疫情的到来，给当前中国仍处于困境中的抗结核工作又带来新的挑战。
2021 年，先后有上海、江苏、北京、新疆等地医生反映，在新冠疫情爆发初期，结核工作面临困境，肺结核报告数量降幅明显。
以北京为例，2020 年 1~8 月，北京市肺结核报病发病数较 2019 年同期有所下降，其中 1~5 月下降最为显著，降幅分别为 35. 99%、29. 90%、 56.65%、27. 12% 和 33. 03%。
医生们分析，主要由于在疫情爆发后，各医疗机构集中大量人、财、物有限应对新冠肺炎疫情，一些医务人员（尤其是检验人员）被重新分配优先抗击新冠肺炎疫情，结核病服务体系运转不畅。
而一些医院推行非发热门诊预约制、非必要不住院，门诊及住院患者均大幅缩减。但对一些耐药结核患者来说，一些药物的报销只有通过住院才能实现。
同时，患者受到疫情管控措施等影响，无法前往医院拿药就诊。
2020 年初，武汉新冠疫情最为严重，金武所在的武汉肺科医院采取了应急措施，通过各种渠道寄药给患者，远程指导患者治疗。
「在疫情期间，我们医院的病人，因为我们采取了很多应急措施，因疫情而中断治疗的，比例比较少」。
此时，付亮身处的深圳正全面抗击新冠疫情，包括他所身处的第三人民医院，「但我们的结核科门诊和住院部都在正常运行，但一些外地的病人拿不到药，就断药了。」
探索者
业内人士很清晰地展示出中国耐多药患者的主要困境：治疗周期长、经济负担重、依从性差。
这些被看到，也需要被解决。
在过去，耐多药的治疗轨迹是药越用越多，病程越来越长，但治愈率只有 50% 左右。近年来，中外医生们改变思路，尝试在「耐多药治疗短程方案」探索。
在过去几年里，金武和付亮也都在医院展开「短程方案」项目，目前数据还算可观，良好结局率分别在 90% 和 95%，但样本量都相对较小。
付亮说，「我们希望能够做出符合『中国国情』的方案」，接地气的方案。」
华南地区第一例（贝达喹啉于2020年1月1日在中国上市）使用贝达喹啉的患者在取药。 图源：受访者提供
「比如说我们的耐多药结核的检测可以做得更好，来发现药物的耐药性，因为我们的结耐药结核的负担很重，但这方面研究并不多。此外，比如氯法齐明这个药物，因为副作用是着色变黑，在中国人群中用，就会有很明显的问题，我们应该去研究得再透彻一点，怎么去管理这个药。还有药物可及性的问题，很多国际上的新药，到中国上市还是需要时间，甚至各地报销水平不一样，比如贝达喹啉，所以我们的方案里，要考虑到有没有情况是用不了贝达喹啉的。」
金武从事抗击结核工作已经 20 多年，对于如何管理患者，他也摸索出自己的一套方式。
「诊疗不只是发生在门诊里，诊室里的时间远远不够」。
他有一个患者群，近500 人。「耐药病人都是家庭治疗为主，随时会遇到不舒服，就会在群里抛出问题。」
也因此，金武养成了一个习惯，每天晚上花时间看病人提出的问题，给予解决。
金武在微信群进行患者管理。 图源：受访者提供
「病人会感觉到，医生是和他站在一起的，这会增强他的治疗信心，病人有所依靠，这需要医生花费很多私人时间，但对我来说，这些病人能够获得一些治疗上的促进，我会因此有一种职业按足感。当然，我们也会采取一些同伴教育，比如让有经验的患者跟新患者沟通，帮助对方树立信心。」
但困境并不只是通过医生和患者相互配合就能解决，这是一个体系问题。
从公共政策来看，中央到各地已经开始提出进行一些政策和规划。比如在《健康中国 2030 规划纲要》《健康中国行动方案》和《遏制结核病行动计划的通知》中，都对结核并综合防控、减轻疾病社会负担和患者个人家庭负担提出要求。包括将大量的抗结核药物纳入国家基本药物目录，保障抗结核药物生产、供应和可及。
在地方层面，以江苏省为例， 2020 年该地耐药肺结核专职经费约 4000 万元，其中，一半补贴药品，财政先后采购利奈唑胺、环丝氨酸、氯法齐明、贝达喹啉等二线药物，免费提供患者，并将部分高值特药纳入「双通道」管理，单行支付，提高患者院外用药可及性。
「我们做临床研究，并不是为了发篇文章，我们是希望能改变中国耐多药结核治疗管理策略的」。
付亮说，「我们希望能够提供给医保局和卫健委一些证据，中国是可以有符合自己国情的方案，这个需要一些临床研究证据。目前，除了疗效之外，我们还在评估卫生经济学方面的内容，希望给政策一些支持，什么方案是有效的，是需要药品谈判或者解决报销问题的。」
「我们都在说鼓励新药研发，但一个事实是，中国的的新药研发水平短期内是无法赶上国外。而且，有再多的新药，也会有耐药的一天，所以，我们要在有限的时间里，尽可能多的治好耐多药结核患者，这是我们现在能做的」。
（为保护个人隐私，文中夏林、苏奇为化名）
撰文：苏惟楚
监制：李晨
首图来源：视觉中国