沈琳教授深度点评CheckMate -649：开启上消化道肿瘤诊疗新时代

肿瘤瞭望台

近日，基于CheckMate-649研究结果，Odivo（Navuriu单抗原）联合化疗在中国被批准用于晚期或转移性胃癌，胃食管连接或食管腺癌患者的一线治疗，无论PD-L1表达水平如何。它是中国第一个也是唯一一个批准的用于晚期胃癌一线适应症的PD-1抑制剂，也是该领域十多年来的首次重大突破。

如何评估CheckMate-649具有里程碑意义的研究的设计和结果？该适应症的批准将对中国晚期胃癌的一线临床实践和未来上消化道肿瘤治疗的探索产生什么影响？中国checkMate-649研究首席研究员、北京大学肿瘤医院副院长沈林教授预计将于9月27日上午11：45.m在线3号会议室口头介绍研究结果。

高标准的测试设计驱动高质量的研究成果

CheckMate-649 是一项全球性的多中心、随机、开放标签、三臂设计的 III 期临床研究，旨在评估 Navuliyo 单动脉粥样肽方案治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接或食管腺癌患者的疗效，与单独化疗相比，这些患者以前未接受过治疗。

调研亮点1：全球最大，中国参与量最大

CheckMate-649的总体研究包括全球多个国家和地区的176个研究中心的2，032名患者（其中13.4%是中国组）。CheckMate-649是迄今为止最大的随机，全球III期研究，用于基于免疫检查点抑制剂的胃癌和食道癌一线治疗。CheckMate-649也是中国最受关注的多中心胃癌、胃食管连接和食管腺癌研究。

CheckMate-649整体研究设计

对此，沈林教授评论说，在全球胃癌研究史上，还没有像CheckMate-649研究这样大样本量的临床试验。以前对晚期转移性胃癌的研究包括多达700至800例病例，对局部进行性胃癌的研究包括多达约1，000例病例，而CheckMate-649研究包括总共超过2，000例病例。这可能是由于胃癌的高度异质性，并且由于临床研究的样本量如此之大，即使总体人群没有受益，也可以探索实际受益的目标人群，而研究最终在整个人群中实现了oS和PFS的益处。与此同时，CheckMate-649研究包括208名中国患者，是所有国家中比例最高的，结果可能是推断到中国群体。

研究亮点2：预可行性研究、操作系统双端设计

CheckMate -649研究的主要终点是CPS≥5人群中的PFS和OS，其中α分割值分别为0.02和0.03，即只有当主要终点PFS和OS都符合更高的统计假设时，才能认为该研究的阳性临床终点已经实现。该研究的结果也备受期待，并且是唯一证实PFS和OS免疫疗法与化疗的双重益处的研究。

全球数据显示，在综合阳性评分（CPS）≥5的患者中：Navuliyu单抗原联合化疗组的中位OS为14.4个月，与个体化疗组（11.1个月）相比，死亡风险降低了29%;Lieu单抗原联合化疗组的中位PFS为7.7个月，与个体化疗组（6个月）相比，癌症进展或死亡风险降低了32%，两个主要终点均通过假设检验，结果为p<0.0001。

全球人群数据链接 （☟ 点击链接跳转阅读）

关于双端研究设计，沈林教授说："我们之前同类临床研究大多是单端设计，而CheckMate-649的双端设计实际上使研究更加困难。设置双终点以更早地获取PFS数据可以为FDA或CDE提供更早的主要终点数据，为药物的及时批准和早期可用性奠定基础。一般来说，作为临床研究，双端设计的临床研究难度更大，结果更可靠。

数据亮眼，证实中国团体用药有效安全

来自中国亚组的CheckMate-649研究结果表明，与个体化疗相比，Navuliyu单药治疗了中国晚期以前未治疗的患者，具有临床显着的总生存期和无进展生存期益处，以及更高的客观缓解率，与CheckMate-649全球总体人群一致。此外，中国群体作为一个整体显示出更大效益的趋势，例如，整个人口的死亡风险降低了39%（全球人口为20%），疾病进展或死亡风险降低了43%（全球人口为23%）。

中国子组数据链路 （☟ 点击链接跳转阅读）

关于中国CheckMate-649研究组的结果，沈林教授指出，在结果中，中国晚期胃癌患者免疫放化疗后，疾病进展的风险可以显著降低，优于全球人群数据，在OS、PFS和ORR中可以观察到更好的疗效趋势， 这可能与中国胃癌组对免疫治疗更敏感的特征有关，也可能与中国获得性因素和遗传背景有关。虽然不可能从一项研究中确定确切的影响因素，但对于现阶段的绝大多数中国患者来说，这确实是一个非常受欢迎的结果。

在安全性方面，CheckMate-649研究纳武利约单抗原联合化疗的安全特征与已知的安全特性一致，中国组在全球范围内一致，没有观察到新的安全信号。此外，该研究的中国亚组中，Navuliyu单一治疗联合化疗组未报告与治疗相关的死亡。

沈林教授还表示：中国群体引起的轻度免疫反应与国外人群没有区别，而且可以观察到皮肤过敏、腹泻、免疫肠炎的发病率呈较低趋势。以上结论，使纳武柳单抗原联合化疗在我国晚期胃癌患者治疗的有效性和安全性得到了"双重验证"。

快速获批重塑中国晚期胃癌一线治疗模式

2021年4月16日，基于CheckMate-649研究，美国食品和药物管理局（FDA）批准Odivo（Navuliyu单体注射液）用于氟尿和铂类化疗药物的组合，I Line治疗晚期或转移性胃癌，胃食管连接和食管腺癌患者，无论PD-L1表达状态如何;

对此，沈林教授表示，此次审批的最大意义在于满足了当前患者的巨大需求，填补了胃癌一线治疗领域的空白：近日，CDE发布了《抗肿瘤药物临床价值导向临床研发指南》作为评论，指出临床价值导向， 让患者真正受益，是临床研究和药物治疗的最终目标。CheckMate-649研究在全球范围内取得了巨大成功，在中国患者的参与下，为适应症在中国的快速批准奠定了坚实的基础，以及中国长期面对HER2阴性胃癌患者一线治疗的创新治疗差距，这一快速的批准深刻反映了国家水平对高危癌症患者的需求， 以满足患者的巨大期望。

紧紧"禾"未来，纳武柳单反创新成果导致上消化道肿瘤诊疗变化

除了CheckMate-649研究外，CheckMate-577/648的III期研究也把目光投向了食道癌领域，这也是我国高发癌症，并获得了世界上第一个术后辅助免疫治疗III研究成果，以及世界上第一个食管鳞状癌一线"无化疗"（免疫双子座"O-Y"计划）III期研究成果。以上系列代表性研究，使纳武柳单抗原的临床证据覆盖了所有一线治疗人群（不同部位、病理类型），以及食管癌和胃食管连接术后辅助治疗。

此前，中国上消化道肿瘤在西方国家的高发病率并不高，全球也不被重视：就食管癌而言，顺铂-5-FU项目自20世纪60年代成为标准的一线化疗项目以来，已经50多年没有受到挑战。如今，随着免疫疗法的快速发展，上消化道癌的诊疗正迎来一个充满机遇的前所未有的时代。

最后，沈林教授在消化系统肿瘤免疫治疗的前景中总结道：CheckMate-649对免疫疗法治疗胃癌价值的研究，引发了胃癌领域整体药物和临床研究的浪潮，许多正在进行的与胃癌相关的类似研究显著加快了进展，也使得临床医生和研究人员开始更加关注胃癌的免疫微能性。以CheckMate-649研究为代表的重量级临床研究证据，已成为改变临床指南的重要依据，最终将深刻改变临床实践。CheckMate-649研究的成功将是胃癌乃至上消化道肿瘤领域的新起点，而对于胃癌患者，需要进一步分析临床特征，需要对敏感人群提出更详细的结果，使特定患者在特定的治疗模式中取得更大的益处。此外，我们还看到了以CheckMate-648为代表的食管鳞状癌一线免疫治疗结果，不仅受益与胃癌一样多，而且取得了双免疫"无化疗"方案的首次成功，这是一次非常大胆的探索，也是非常可喜的结果。这些临床研究为上消化道肿瘤领域带来了新的希望。但我们仍然需要不断探索，并期待在不久的将来出现新的数据和新的结果。