2017年，一部名为《奇迹男孩》的电影感动了无数人，并在次年斩获了数项奥斯卡奖提名。
故事的主角奥吉是一名患有特雷彻·柯林斯综合征（Treacher Collins Syndrome，TCS）的10岁男孩，这是一种发病率约为1/50000的罕见病，患者往往天生脸部残缺、面目畸形。
但生性坚强善良的奥吉并没有被疾病打倒，他不断地用积极乐观的心态影响和感动着身边的人，成为大家心目中不可思议的「奇迹」。
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罕见病中的「罕见」二字，让无数人忽视了它的存在，而奥吉故事的可贵之处，便是将全球观众的目光，拉回到这些理应被重视的群体身上。
罕见病是指那些发病率极低的疾病。
各国对罕见病的界定标准存在一定差异：在美国，罕见病被定义为影响人数少于20万人的疾病；在欧盟，罕见病被定义为影响人数少于全部人口1/2000的疾病；而在中国，罕见病被定义为新生儿发病率小于万分之一的疾病。
尽管定义不同，单个罕见病影响的患者数量也有限，但全球共有超过7000种不同类型的罕见病，使得全世界的罕见病患者总数高达3.5亿，而大陆也有 2000 万之众。
二月的最后一天，对于我们来说或许平平无奇。但对于罕见病患者来说，他们只有在一年当中的今天才能被看见、被注意、被了解，因为今天是「国际罕见病日」
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希望罕见病，被更多的人看到。
常见罕见病有哪些？
2018年5月22日，国家卫生健康委员会、科技部等五部门联合发布了首批国家版《罕见病目录》，共涉及121种疾病。尽管只占国际公认的7000 余种罕见病的一小部分，但这是中国首次官方定义罕见病，是国内罕见病领域零的突破。
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通过这份目录，我们会发现许多越来越不罕见的「罕见病」。
1.脊髓性肌萎缩症
根据《2018年中国罕见病调研报告》的结果，脊髓性肌萎缩症（Spinal muscular atrophy）是所有罕见病中病例数最多的。
中国罕见病分布
这是一类由脊髓前角运动神经元变性导致肌无力、肌萎缩的疾病。由于脊髓中的运动神经发生退化，患者可能出现运动异常、肌无力和肌萎缩等症状，严重时还会因为呼吸肌「罢工」而死亡。
脊髓性肌萎缩症一般由运动神经元存活基因1（SMN1）突变引起。脊髓型肌萎缩患者先天缺乏SMN1基因，导致体内SMN蛋白不足，而SMN蛋白正是神经元的关键调控因子之一，对神经递质的释放、神经元的代谢都有着重要作用，
这种病目前已经有了靶向药物，可以增加患者体内的SMN2基因拷贝，虽然SMN2只负责合成体内大约10%～15%的SMN蛋白，但可以大幅缓解肌肉萎缩的症状。
2.多发性硬化
有关多发性硬化的新闻同样不少。
2018年，《地狱男爵》女主角赛尔玛·布莱尔透露自己患有无法治愈的多发性硬化症（Multiple Sclerosis/MS），并且病情正加剧，有时会摔跤，记忆模糊，左边身子不听使唤；在基因编辑婴儿事件中，也有学者指出CCR5基因缺失可能会影响多发性硬化患者的存活率。
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多发性硬化其实不是硬化，而是多发性神经损伤，这是一种以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病，患者的免疫系统会出现异常，疯狂攻击髓鞘。
患者脱髓鞘病变区域显示出巨噬细胞
由于患者神经系统传递信号的能力被破坏，会出现身体和精神上的一系列问题，比如麻木、疼痛、视觉障碍、运动异常以及抑郁、易怒和脾气暴躁等精神症状。
遗憾的是，多发性硬化的病因和发病机制至今尚未完全明确，近几年的研究提出了自身免疫、病毒感染、遗传倾向、环境因素等多种学说。
3.血友病
血友病（Hemophilia）与人体的凝血机制息息相关。血液凝固是凝血因子按一定顺序激活，最终使纤维蛋白原转变为纤维蛋白的过程，凝血因子在其中扮演着必不可少的角色。
凝血过程，图片来源：维基百科
血友病患者由于天生缺乏凝血因子，一旦出现外伤，就会血流不止，终身具有轻微创伤后出血倾向，重症患者甚至没有明显外伤也会有「自发性」出血。缺少凝血因子VIII，称之为血友病A，缺少凝血因子IX，称之为血友病B。其中，又以前者多见，占所有血友病的80%以上。
凝血因子VIII，图片来源：维基百科
血友病的传统治疗手段是注射外源性的凝血因子，使体内的凝血因子达到足够凝血的程度。不过，约有30%的血友病A患者存在凝血因子VIII抵抗，即使注射了也没什么用。
2018年，12月4日，国家药品监督管理局批准了一种新药，艾美赛珠单抗注射液（Emicizumab Injection），用于治疗血友病A，这种新药可以像胶水一样把凝血因子IX和凝血因子X黏合到一起，既起到了凝血因子VIII的作用，又不会引起抵抗反应。
除了这些，还有包括庞贝病、渐冻症、戈谢病、亨廷顿舞蹈症等等，这些罕见病都是近几年逐渐被公众知晓的。可这些不过是7000多种罕见病的冰山一角罢了，人类对罕见病的认知依旧极为有限......
罕见病的困局
1657年，英国著名的内科医生和解剖学家威廉·哈维就已经认识到研究罕见疾病的重要性，他认为，「通过仔细研究罕见疾病来发现基本的自然规律是推进正确医学实践的最好办法。」
可是，近400年过去了，目前依然只有不到5%的罕见病有治疗方法，罕见病是摆在医生、科学家和患者面前的共同难题。
1. 诊疗难
罕见病的确诊有多难？
以多发性硬化为例，根据《多发性硬化患者生存报告（2018）》的调查结果，近一半的中国多发性硬化患者不能被立即确诊，还有38%的患者会被误诊为视神经脊髓炎、焦虑、血管病等疾病，这些千奇百怪的原因导致多发性硬化的确诊周期被极大地拉长了。
图片来源：《多发性硬化患者生存报告（2018）》
这还不是多发性硬化一个病种的问题，其他的罕见病也同样如此。相关数据显示，有59%的戈谢病患者曾被误诊过，70%的患者需要经过多家医院诊断才能确诊；庞贝病患者更是有高达84.4%的错诊率，75%的患者要经过3个或3个以上的医院才能确诊.......
好在，罕见病误诊率高的问题得到了有关部门的高度重视。
2018年，国家卫生健康委员会联合科技部、国家药监局等部门，制定了一份特殊的《罕见病推荐医院目录》。目录为121种罕见病都推荐了具备诊治能力的医院。
2019年，国内第一部《罕见病诊疗指南》发布，该指南从疾病的概述、病因、流行病学、临床表现、辅助检查、诊断与鉴别诊断、治疗手段等方面，对121种罕见病进行了全方位的阐述。
在7000多种罕见病面前，这些措施虽然有点杯水车薪，但也是可贵的进步。希望在未来，罕见病诊疗水平不高、诊断治疗经验和能力欠缺等问题能够得到有效解决。
2. 研发难
由于受每种罕见病影响的患者人数都很少，加上研发复杂，商业公司几乎没有动力投资这些罕见疾病的研究和治疗开发，这是摆在科学家面前的难题。
不过由于政策的变化，不少国家都给予研发罕见病药品的药企相应的优惠政策，罕见病药物开发不再是无利可图了。
比如美国给予研发企业7年的市场独占期，并且减免高达临床研发费用50%的税后，欧盟和日本更是有长达10年的市场独占期。
在一系列政策的刺激下，罕见病药品的研发自然是效果喜人。1983年，美国出台了《孤儿药法案》，法案出台前的10年里美国仅有10种罕见病药品上市，而1983年后，这个数字暴涨为503种，涉及731种适应症(截止2018年9月)。
在中国，同样有着诸多政策红利。
2015年以来，中国政府已出台《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》等多项政策措施，鼓励罕见病用药的引进、研发和生产，并加快罕见病药品的注册审评审批。
2019年2月11日，国家决定对罕见病药品给予增值税优惠，首批21个罕见病药品和4个原料药，参照抗癌药对进口环节减按3%征收增值税，国内环节可选择按3%简易办法计征增值税。
图片来源：健康时报
虽然政策的扶持并不能从根本上改变药物研发的难度，但调动起孤儿药生产企业的积极性，会让整个行业逐渐重视起这一领域。相信更多企业参与进来，罕见病药物的研发会得到长足进步。
3. 买药难
买药难，则是摆在患者面前的问题。这个难题一方面是无药可医。
以治疗多发性硬化症的药品为例，在2013年专利到期后，中国市场上就再也买不到利比，患者能用的就只剩下倍泰龙，可到了2016年，倍泰龙也退出了中国市场。那段时间，有条件的患者得去香港或者国外买药，更多患者只能冒着股骨头坏死的风险使用免疫抑制剂苟活......
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为了解决这个问题，国内出台多项措施加速引进海外已经上市的罕见病药。效果立竿见影，2018年倍泰龙重返中国市场，另一款口服型疾病修正治疗药物奥巴捷(特立氟胺片)也在同年上市。
但无药可医的难题依旧值得重视。国家《第一批罕见病目录》纳入的121种罕见病中，有53种罕见病的治疗药物已在中国上市，剩下的罕见病中除去47种尚无治疗药物的，也就意味着仍有21种罕见病的患者面临「境内无药」的窘境。
这个难题的另一方面则是高昂的药价。
对于成本高昂的新药研发来说，要想收回成本，高价几乎不可避免。罕见病患者基数相对小，单药价格更是很难通过规模来摊平。
以美而赞这个唯一治疗庞贝病根本病因的药物为例，一瓶50毫克的药定价5600元，一个体重40公斤的患者一次需要16瓶，就是89600元，2周一次，一年高达210万，而且要终身用药......
高昂的药价让人望而却步，罕见病患者毫无例外地把希望寄托在医保支付上，可这背后却又是更大的现实难题——几百人的医保钱给一个人吃药，合理吗？。
并且受制于种种原因，这种高价药进医保的结果往往是医保到医生层层施压——压到最后高价药少开甚至不开，届时去医院「抢药」可能成为罕见病患者的唯一选择，显然这并不是大家乐意看到的的结果。
不难看出，我们离攻克罕见病难题，还有很长很长的一段路要走。对于政府乃至全社会来说，这是个十分棘手的难题，如何处理好医生、药企、患者三方的利益与矛盾，是十分考验智慧的。
在未来，探索出一条由医保、商业保险、社会慈善、药企捐赠等多方参与，多种模式协作的解决方案，持续加大对孤儿药研发的扶持和投入，通过市场竞争压低成本和售价，才是可行的解决之道。
-参考资料：
1.《五部门联合发布国家版罕见病名录 共121种疾病》，新浪网，2018-05-24
2.《盘点那些越来越不罕见的“罕见病”》，蝌蚪五线谱，2019-01-11
3.《2000万罕见病患者，等药来》，界面新闻，2019-02-28
4.《200 元一针进口药国内卖 70 万？别上来就骂药厂黑心，显得那么外行》，丁香园，2020-08-07
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编辑：Ivan