患者案例
患儿男性，2周岁。主因持续性咳嗽以及面色苍白和嗜睡加重6个月就诊。出生史为孕41周因胎儿窘迫行紧急剖宫产出生，随后成长过程健康。体检未见肝脾肿大，患儿身高和体重分别位于第2和第4百分位低于正常年龄儿童。
实验室检查
全血细胞计数显示血红蛋白(Hb) 27 g/L，平均红细胞体积(MCV)48 fl ， 平均红细胞血红蛋白量(MCH)135 pg，网织红细胞0.4×109/L，白细胞计数6.62×109/L，中性粒细胞计数2.23×109/L，铁蛋白262μg/L。
外周血涂片显示两种形态红细胞，一种为正常红细胞；另一种为明显的异形红细胞，靶型细胞，不规则以及碎片状红细胞（图1）。尽管存在2种红细胞形态但临床表现提示为遗传性嗜派洛宁异形红细胞症。
（图1）
eosin-5’- maleimide（EMA）结合检测正常，溶血试验筛查阴性（胆红素 6 μmol/L，乳酸脱氢酶214 iu/L）。
骨髓穿刺活检显示正常红细胞生成，Perls染色(图2)显示出现铁贮存，偶见环形铁幼粒细胞占所有铁幼粒细胞的比例低于1%。
（图2）
患儿双亲血红蛋白，红细胞指数以及EMA结合检测均正常，其母亲血液涂片偶尔出现椭圆形红细胞，其它均正常。进一步调查该患儿家族史发现患儿母系表兄患有先天性铁粒幼细胞贫血。
针对性基因分析显示了异常的基因组合，患儿ALAS2基因第7号外显子发生核苷酸替代CA(c.791 C>A)，尽管此前没有相关报道，预测为氨基酸丝氨酸被在残留264 (p.Ser264Tyr)位点的酪氨酸取代的结果，考虑母系遗传的X连锁铁粒幼细胞性贫血。此外该患儿为杂合SPTA1 (c.2608G>A; p.Val870Met)且存在SPTB (c.2519G>A; p.Arg840His)变异。
这种双重基因效应被认为可能与遗传性嗜派洛宁异形红细胞症一致。该患儿母亲为SPTA1基因突变携带者且存在一些椭圆形红细胞，提示为血影蛋白病。
在此阶段，该患儿主要的表型异常并不清楚，由于其先天性铁粒幼细胞贫血的家族史和潜在的致病性ALAS2 基因突变，开始接受吡哆醇试验性治疗。其血红蛋白水平上升明显，达到112 g/L，3个月内无需进一步输注红细胞。
尽管患儿缺乏明显的铁粒幼细胞改变，初步诊断为吡哆醇敏感性X连锁铁粒幼细胞贫血。推测与红细胞膜异常相关的突变可能导致上述形态学异常出现，患儿没有明显溶血，两种形态的血液涂片与明显的病理性红细胞膜异常（例如遗传性嗜派洛宁异形红细胞症）不一致。
本例强调了基因和表型特征之间的相关性在先天性贫血诊断中的重要性，没有明显的环状铁粒幼细胞并不排除先天性铁粒幼细胞贫血的诊断，一个完整的家族史和适当的基因分析在本例患儿的管理中特别重要。
【参考来源】
Thomas Creasey,Tina Biss.et al.Pyridoxine-sensitive X-linked ‘sideroblastic’ anaemia in the absence of ring sideroblasts – molecular diagnosis.British Journal of Haematology, 2018, 180, 10.
来源：医脉通血液科
编辑：任里程 审校：小冉