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2020年，国际疼痛学会IASP发表了疼痛的新版定义：一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情感性体验，或与此类似的体验。新定义拓宽了疼痛的内涵，强调疼痛是主观的且受到生物、心理和社会因素等多方面的影响。
慢性疼痛是全球重大健康问题，但多年的疼痛临床前研究始终没有产生成功的非阿片类的疼痛治疗新药。2019年，NIH举办的疼痛研讨会提出了对疼痛动物模型和行为学实验的探讨：疼痛动物模型多大程度上与临床上疼痛患者类似？疼痛的行为学实验是否能可靠地反映疼痛的感觉和情感性体验？
基于上述背景，哈佛大学医学院马秋富教授于2022年1月10日在Neuron发表观点文章，提出躯体感觉系统从功能上可被分为两个亚系统，分别驱动外感受和内感受行为，并在初级感觉神经元、脊髓、臂旁核、前脑水平论证了存在分别驱动外感受和内感受行为的神经解剖基础，以及外感受和内感受系统如何在疼痛状态下产生相互作用，进而提出外感受和内感受的功能细分对疼痛研究带来的启示。
作者认为外感受是无意识或有意识地感知到外界威胁并产生反射性或防御性行为，如逃避、jumping，以避免刺激损伤躯体；当躯体完整性已受到损伤，躯体会产生持续性疼痛的内感受，产生self-caring行为，如licking，以缓解持续性疼痛的痛苦。
图1：伤害性刺激引起外感受和内感受行为
对脑损伤患者的研究提示躯体感觉系统存在功能细分
外侧丘脑或感觉皮层损伤患者丧失对伤害性刺激的感觉辨别。
内侧丘脑损伤患者丧失情感性体验。类似地，前扣带皮层（ACC）或岛叶皮层（IC）受损患者仍然保留感觉辨别，但对伤害性刺激不产生痛苦的情感性体验。
因此，外侧丘脑-感觉皮层通路可能介导外感受，如感觉辨别，而内侧丘脑-ACC/IC通路介导内感受，如对刺激的不快感。
图2：外侧和内侧丘脑通路在功能上的分区和汇聚
动物的外感受和内感受行为：对各行为学实验的讨论
动物对伤害性刺激产生的反射性行为在切除大脑后不受影响，说明这是一种由脊髓环路介导的基础反射性行为，不涉及疼痛的认知和情感性体验。
对不适温度chamber的逃避、足底电击时的逃跑和freezing、热板试验中的jumping等行为是对刺激的防御性行为，且研究表明这些外感受行为同样不涉及疼痛的认知和情感性体验。
动物在受到组织损伤后会表现出paw guarding。Real-time operant escape assays中，动物在认知到疼痛后学会逃避伤害性刺激所在的chamber。这两种行为都需要与处理情感性疼痛相关脑区的参与，如ACC。因此作者认为这两种外感受行为反映了短暂性疼痛感知。
动物在组织损伤后表现为persistent licking。研究表明该行为在切除大脑或损毁ACC后显著降低，提示该行为反映了持续性疼痛的内感受。
不同初级感觉神经元分别参与外感受和内感受行为
单细胞RNA测序将DRG神经元分为11类神经元。根据发育标志物，DRG神经元可被分为Runx1-persistent、Runx1-transient和Runx1-negative神经元。这三类神经元从功能上大致分别介导外感受行为、内感受行为和受到伤害性刺激时产生的first pain。
图3：对DRG神经元的A.分子标志物、B.发育标志物和功能分类
不同外侧臂旁核（lPBN）的亚核参与不同行为
lPBN中存在部分的功能细分：elPBN和dlPBN参与产生外感受行为，而slPBN对于内感受行为至关重要。
不同脊髓神经元分别参与外感受和内感受行为
脊髓Tac1+神经元参与内感受行为。Tac1+神经元消融能显著降低licking和对刺激的位置厌恶，而不影响对伤害性刺激的反射性行为。
脊髓的中间神经元介导对伤害性刺激的反射性行为。如SOM+中间神经元的损伤显著降低反射性行为。
生理状态下外感受对疼痛的抑制
Melzack和Wall在1965年提出著名的疼痛门控学说。研究表明，Abeta神经元的激活能抑制伤害感受器激活所引起的疼痛行为。
不可逃避的外界刺激也会引起对疼痛的抑制，如动物面对生存威胁时，恐惧占主导而疼痛受抑制。
病理状态下外感受和内感受协同促进疼痛和抑郁共病
病理状态下，传递触觉信息的Abeta的激活丧失了对疼痛的门控，反而产生疼痛。
介导反射性行为产生的伤害感受器在生理状态下并不产生疼痛的内感受，但在病理状态下，却能产生疼痛和位置厌恶。
由于内、外侧丘脑在ACC/IC脑区存在功能汇聚，病理状态下内侧或外侧丘脑的激活可能通过ACC/IC导致强烈的疼痛情感体验。
中脑多巴胺神经元既能被内感受的疼痛状态所抑制，也能被足底电击等外界威胁所抑制。病理状态下，外感受和内感受系统可能协同导致中脑多巴胺神经元的抑制，从而产生抑郁共病。
图4：DRG、脊髓、lPBN、前脑的不同环路系统分别介导内感受和外感受行为
对疼痛研究的启示
躯体感觉系统的内感受和外感受的功能细分为疼痛的研究带来如下启示：
1. 能抑制外感受行为的干预手段未必能抑制疼痛的内感受。不能抑制外感受行为的干预手段未必不能抑制内感受行为。因此，有必要区别使用反映反射性行为、短暂性疼痛和持续性疼痛的行为学实验。
2. 临床上很多疼痛是由深部器官引起的，如内脏痛。有必要设计和使用测量其他疼痛模型的外感受和内感受（如超声波发声）的行为学实验。
综上，本文通过综述文献，提出在生理状态下躯体感觉系统可被分为外感受和内感受系统。外感受和内感受系统在病理状态下协同促进疼痛和共病。目前疼痛研究的临床转化难题需要从改善疼痛模型和行为学方法着手解决。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.12.015
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编译作者：Hong Chaoli（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）