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2020年，國際疼痛學會IASP發表了疼痛的新版定義：一種與實際或潛在的組織損傷相關的不愉快的感覺和情感性體驗，或與此類似的體驗。新定義拓寬了疼痛的内涵，強調疼痛是主觀的且受到生物、心理和社會因素等多方面的影響。
慢性疼痛是全球重大健康問題，但多年的疼痛臨床前研究始終沒有産生成功的非阿片類的疼痛治療新藥。2019年，NIH舉辦的疼痛研讨會提出了對疼痛動物模型和行為學實驗的探讨：疼痛動物模型多大程度上與臨床上疼痛患者類似？疼痛的行為學實驗是否能可靠地反映疼痛的感覺和情感性體驗？
基于上述背景，哈佛大學醫學院馬秋富教授于2022年1月10日在Neuron發表觀點文章，提出軀體感覺系統從功能上可被分為兩個亞系統，分别驅動外感受和内感受行為，并在初級感覺神經元、脊髓、臂旁核、前腦水準論證了存在分别驅動外感受和内感受行為的神經解剖基礎，以及外感受和内感受系統如何在疼痛狀态下産生互相作用，進而提出外感受和内感受的功能細分對疼痛研究帶來的啟示。
作者認為外感受是無意識或有意識地感覺到外界威脅并産生反射性或防禦性行為，如逃避、jumping，以避免刺激損傷軀體；當軀體完整性已受到損傷，軀體會産生持續性疼痛的内感受，産生self-caring行為，如licking，以緩解持續性疼痛的痛苦。
圖1：傷害性刺激引起外感受和内感受行為
對腦損傷患者的研究提示軀體感覺系統存在功能細分
外側丘腦或感覺皮層損傷患者喪失對傷害性刺激的感覺辨識。
内側丘腦損傷患者喪失情感性體驗。類似地，前扣帶皮層（ACC）或島葉皮層（IC）受損患者仍然保留感覺辨識，但對傷害性刺激不産生痛苦的情感性體驗。
是以，外側丘腦-感覺皮層通路可能介導外感受，如感覺辨識，而内側丘腦-ACC/IC通路介導内感受，如對刺激的不快感。
圖2：外側和内側丘腦通路在功能上的分區和彙聚
動物的外感受和内感受行為：對各行為學實驗的讨論
動物對傷害性刺激産生的反射性行為在切除大腦後不受影響，說明這是一種由脊髓環路介導的基礎反射性行為，不涉及疼痛的認知和情感性體驗。
對不适溫度chamber的逃避、足底電擊時的逃跑和freezing、熱闆試驗中的jumping等行為是對刺激的防禦性行為，且研究表明這些外感受行為同樣不涉及疼痛的認知和情感性體驗。
動物在受到組織損傷後會表現出paw guarding。Real-time operant escape assays中，動物在認知到疼痛後學會逃避傷害性刺激所在的chamber。這兩種行為都需要與處理情感性疼痛相關腦區的參與，如ACC。是以作者認為這兩種外感受行為反映了短暫性疼痛感覺。
動物在組織損傷後表現為persistent licking。研究表明該行為在切除大腦或損毀ACC後顯著降低，提示該行為反映了持續性疼痛的内感受。
不同初級感覺神經元分别參與外感受和内感受行為
單細胞RNA測序将DRG神經元分為11類神經元。根據發育标志物，DRG神經元可被分為Runx1-persistent、Runx1-transient和Runx1-negative神經元。這三類神經元從功能上大緻分别介導外感受行為、内感受行為和受到傷害性刺激時産生的first pain。
圖3：對DRG神經元的A.分子标志物、B.發育标志物和功能分類
不同外側臂旁核（lPBN）的亞核參與不同行為
lPBN中存在部分的功能細分：elPBN和dlPBN參與産生外感受行為，而slPBN對于内感受行為至關重要。
不同脊髓神經元分别參與外感受和内感受行為
脊髓Tac1+神經元參與内感受行為。Tac1+神經元消融能顯著降低licking和對刺激的位置厭惡，而不影響對傷害性刺激的反射性行為。
脊髓的中間神經元介導對傷害性刺激的反射性行為。如SOM+中間神經元的損傷顯著降低反射性行為。
生理狀态下外感受對疼痛的抑制
Melzack和Wall在1965年提出著名的疼痛門控學說。研究表明，Abeta神經元的激活能抑制傷害感受器激活所引起的疼痛行為。
不可逃避的外界刺激也會引起對疼痛的抑制，如動物面對生存威脅時，恐懼占主導而疼痛受抑制。
病理狀态下外感受和内感受協同促進疼痛和抑郁共病
病理狀态下，傳遞觸覺資訊的Abeta的激活喪失了對疼痛的門控，反而産生疼痛。
介導反射性行為産生的傷害感受器在生理狀态下并不産生疼痛的内感受，但在病理狀态下，卻能産生疼痛和位置厭惡。
由于内、外側丘腦在ACC/IC腦區存在功能彙聚，病理狀态下内側或外側丘腦的激活可能通過ACC/IC導緻強烈的疼痛情感體驗。
中腦多巴胺神經元既能被内感受的疼痛狀态所抑制，也能被足底電擊等外界威脅所抑制。病理狀态下，外感受和内感受系統可能協同導緻中腦多巴胺神經元的抑制，進而産生抑郁共病。
圖4：DRG、脊髓、lPBN、前腦的不同環路系統分别介導内感受和外感受行為
對疼痛研究的啟示
軀體感覺系統的内感受和外感受的功能細分為疼痛的研究帶來如下啟示：
1. 能抑制外感受行為的幹預手段未必能抑制疼痛的内感受。不能抑制外感受行為的幹預手段未必不能抑制内感受行為。是以，有必要差別使用反映反射性行為、短暫性疼痛和持續性疼痛的行為學實驗。
2. 臨床上很多疼痛是由深部器官引起的，如内髒痛。有必要設計和使用測量其他疼痛模型的外感受和内感受（如超音波發聲）的行為學實驗。
綜上，本文通過綜述文獻，提出在生理狀态下軀體感覺系統可被分為外感受和内感受系統。外感受和内感受系統在病理狀态下協同促進疼痛和共病。目前疼痛研究的臨床轉化難題需要從改善疼痛模型和行為學方法着手解決。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.12.015
參考文獻：
1. Raja, S.N., Carr, D.B., Cohen, M., Finnerup, N.B., Flor, H., Gibson, S., Keefe, F.J., Mogil, J.S., Ringkamp, M., Sluka, K.A., et al. (2020). The revised international association for the Study of Pain definition of pain: concepts, challenges, and compromises. Pain 161, 1976–1982.
2. Head, H., and Holmes, G. (1911). Sensory disturbances from cerebral lesions. Brain 34, 102–154.
3. Ballantine, H.T., Jr., Cassidy, W.L., Flanagan, N.B., and Marino, R., Jr. (1967). Stereotaxic anterior cingulotomy for neuropsychiatric illness and intractable pain. J. Neurosurg. 26, 488–495.
4. Fields, H.L. (1999). Pain: an unpleasant topic. Pain (Suppl ), S61–S69.
5. Price, D.D. (2002). Central neural mechanisms that interrelate sensory and affective dimensions of pain. Mol. Interv. 2, 392–403, 339.
6. Emery, E.C., and Ernfors, P. (2018). Dorsal root ganglion neuron types and their functional specialization. In The Oxford Handbook of the Neurobiology of Pain, J.N. Wood, ed. (Oxford University Press).
7. Deng, J., Zhou, H., Lin, J.K., Shen, Z.X., Chen, W.Z., Wang, L.H., Li, Q., Mu, D., Wei, Y.C., Xu, X.H., and Sun, Y.-G. (2020). The parabrachial nucleus directly channels spinal nociceptive signals to the intralaminar thalamic nuclei, but not the amygdala. Neuron 107, 909–923.e6.
8. Huang, T., Lin, S.H., Malewicz, N.M., Zhang, Y., Zhang, Y., Goulding, M., La- Motte, R.H., and Ma, Q. (2019). Identifying the pathways required for coping behaviours associated with sustained pain. Nature 565, 86–90.
9. Melzack, R., and Wall, P.D. (1965). Pain mechanisms: a new theory. Science 150, 971–979.
10. Rhudy, J.L., Grimes, J.S., and Meagher, M.W. (2004). Fear-induced hypoalgesia in humans: effects on low intensity thermal stimulation and finger temperature. J. Pain 5, 458–468.
11. Warwick, C., Cassidy, C., Hachisuka, J., Wright, M.C., Baubauer, K.M., Adel- man, P.C., Lee, K.H., Smith, K.M., Sheahan, T.D., Ross, S.E., and Koerber, H.R. (2021). MrgprdCre lineage neurons mediate optogenetic allodynia through an emergent polysynaptic circuit. Pain 162 (7), 2120–2131.
編譯作者：Hong Chaoli（brainnews創作團隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）