公元219年，关羽被东吴小将马忠所杀。关羽的死不仅让蜀国损失了一名大将，因为关羽所镇守的荆州被攻破，所以也就意味着蜀国的大门从此敞开。但这仅仅是蜀国走向灭亡的导火索。
公元221年刘备在益州称帝，同年刘备为了给义弟报仇，便发动了著名的夷陵之战。当时蜀国中以诸葛亮为首的群臣，都反对刘备伐吴之举，另外孙权也曾派出使者向刘备求和。但一意孤行的刘备还是选择了发动夷陵之战。
夷陵之战，以蜀国战败而告终，正是这场战争让蜀国损失惨重。夷陵之战不但让蜀国损失了五万精兵，刘备更是因这场战役而身死于白帝城内。夷陵之战在爆发前，关羽，关平，周仓相继身死。随后刘备又处死了义子刘封。这些可以说是蜀国武将中的精锐。刘封死后，上庸丢失。公元220年法正病逝。正当刘备准备发动夷陵之战时，张飞也于公元221年，被手下杀害。随后黄忠病逝于成都。到了夷陵之战爆发中期的公元222年马超也病逝于成都。
蜀国本就是三国中实力最弱的，经过刘备和诸葛亮的励精图治蜀国的实力才有所提升。正是夷陵之战让蜀国损失了大批的精锐兵卒，也是在夷陵之战期间，蜀国相继损失了五虎上将的四位。蜀国本来就人才匮乏，蜀中武将以五虎上将为首。五虎上将中的四位过世以后，后继者张南，冯习以及诸葛亮收服的南蛮部落中的武将：摩柯，傅彤也战死于夷陵之战的战场上。
对于法正的身死，诸葛亮曾感叹：若法孝直尚在，一定能阻止刘备东征。即使法正阻止不了刘备，也不会让蜀军大败而归。由此可知诸葛亮觉得夷陵之战，是刘备从战略上做出的错误选择。精锐武将的身死证明了诸葛亮的判断是正确的。另外刘备也是因夷陵之战，而病逝于白帝城中，这就让蜀国自此没有了主心骨，这对蜀国的精神打击更大。
刘备在白帝城向诸葛亮托孤，无疑是在说明，自己认识到了发动夷陵之战的错误。作为君主的刘备都已经向诸葛亮低头了，诸葛亮还能做出何种选择？只能是鞠躬尽瘁死而后已。所以诸葛亮明知事不可为，也要勉力去为之，主导了后来蜀军数次北伐中原的战争。诸葛亮北伐中原，再次让蜀国损兵折将。实力不断下降，人才凋零的蜀国，被曹魏灭亡也就是注定的结局了。
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