公元670年，为了争夺龟兹、疏勒、于阗、焉耆（今新疆库车、喀什、和田、焉耆）四镇，唐朝和吐蕃在大非川（今青海共和西南切吉旷原）进行了一场大战。
当时，吐蕃派遣40万大军，在噶尔·赞聂多布大相的率领下先取于阗、疏勒，再挥戈东进龟兹，而后攻占焉耆以西数镇，使唐朝在西域的地位发生动摇。为了夺回对西域的控制权，唐朝立即派遣大将薛仁贵带领5万大军反击吐蕃。作为唐高宗时代最为能征善战的大将，薛仁贵深知吐蕃军兵多将广，且以逸待劳。所以，唐军须速战速决，方能取胜。所以，薛仁贵将自己的大军分为两部分。由于，前往乌海的道路难行，辎重车马不便往行，又易丧失战机。所以，故留下2万人马归郭待封指挥，以保护辎重、粮草。同时，命令郭待封在大非岭上设置栅栏，构筑工事，使之成为进可攻退可守的前沿阵地。而主力部队，则由薛仁贵亲自率领，轻装奔袭。
由于吐蕃没有想到，薛仁贵率领部队，轻装奔袭。所以，当唐蕃两军在河口（今青海玛多）遭遇之时。吐蕃大军猝不及防，于是被薛仁贵打得大败，伤亡甚众，损失牛羊万余头。薛仁贵乘胜进占乌海城，以待后援。但郭待封自恃名将郭孝恪之后，不服薛仁贵管制，擅自率后队进击，而且没有及时与薛仁贵的主力会合。结果，被吐蕃抓住战机，以20余万大军对郭待封的2万辎重部队进行围攻。结果，郭待封不能抵敌，辎重、粮草尽失。由于郭待封的失败，薛仁贵被迫退保大非川。八月，吐蕃军在钦陵指挥下，以40余万大军逼唐军决战。薛仁贵无险可据，更无粮草供应军需。不得不与之吐蕃进行决战，结果落得个全军覆没。
这是唐朝开国以来对外作战中最大的一次失败。战后，吐蕃军占据了青海西部。唐朝撤销四镇建制，安西都护府迁至西州（治高昌，今新疆吐鲁番）青海西部吐谷浑并入吐蕃，成为其别部。自此，唐蕃间冲突频仍，连年用兵，展开了激烈的攻防战。