1940年5月，日军为了控制长江交通、切断通往重庆运输线，集结30万大军发动枣宜会战。1日，张自忠亲笔昭告各部队、各将领出战。7日拂晓，张自忠东渡襄河，率部北进。14日，双方发生遭遇战。15日，张自忠率领的1500余人被近6000名日寇包围在南瓜店以北的沟沿里村。
16日，日军冲进张自忠所在的总部里，张负伤，由几十个警卫掩护撤退到南瓜山后面的小山岗上。包围圈越缩越小，张将军让警卫突围冲出去，他们宁死不肯。日军围攻过来，他们企图活捉张自忠，下午一点的时候，张自忠在警卫的掩护下，登上半山腰，这时日军子弹打来，将军被击中倒了下去！
大部分警卫随张自忠一起战死，只有一名副官受伤没被敌人发现，后被老百姓护送到后方。日军在打扫战场时发现了张自忠将军遗体，因为尊重，他们找了一口棺材收敛了遗体，埋葬后树了一个木牌，写上了张自忠的名字。
张自忠殉国当日（1940年5月16日），由38师师长黄维刚带领敢死队，端着轻机枪于16日夜间突袭南瓜店，奋勇抢回了张自忠的遗骸。日军则下令停止飞机轰炸，以免伤到张自忠遗体。
张自忠的尸骨运回后方后，经检视，张自忠身有八处伤口，其中炮弹伤二处，刺刀伤一处，枪弹伤五处。随后，将军遗体被运往当时的战时首都重庆安葬，路经宜昌时，十万军民恭送灵柩至江岸，其间日机三次飞临宜昌上空，但祭奠的群众却无一人躲避，无一人逃散。
1940年5月28日晨，张自忠将军灵柩运至重庆朝天门码头，蒋介石、冯玉祥等政府军政要员臂缀黑纱，肃立码头迎灵，并登轮绕棺致哀。蒋介石亲自扶灵执绋，再拾级而上，护送灵柩穿越重庆全城。国民政府发布国葬令，颁发"荣字第一号"荣哀状。将张自忠牌位入祀忠烈祠，并列首位。28日下午，蒋介石与军政要员和各界群众在储奇门为张自忠举行了盛大隆重的祭奠仪式。
张自忠殉国时，年仅49岁，他的夫人李敏慧女士闻耗悲痛绝食七日而死，夫妻二人合葬于重庆梅花山麓。1947年3月13日北平市政府颁令将铁狮子胡同改为张自忠路。后北京、天津、上海、武汉均设立张自忠路。
新中国成立后，中国人民政府追认张自忠将军为革命烈士，2009年被评为"100位为新中国成立作出突出贡献的英雄模范人物"。
2005年9月3日，胡锦涛在"纪念中国人民抗日战争暨世界反法西斯战争胜利60周年大会"上誉张将军是一位："中国人民不畏强暴、英勇抗争的杰出代表"。