之前我们说过，秦穆公考虑到秦国的利益，为了避免与晋国发生太多冲突，于是决定与晋国联姻。秦晋两国的联合保持了很长时间，也确实给秦国带来了一些好处。但秦晋两国联合，在参与霸权的争夺时，更多的是由晋国主导，获利最大的也是晋国。秦国自然不愿意一直像跟班一样。而秦晋联合讨伐郑国时，秦国私自与郑国的烛之武讲和，损害了晋国的利益，晋国对此自然会有意见。两国之间的隔阂越来越明显，不过秦晋之间的联盟还是勉强维持到了晋文公过世。
晋文公死后，晋襄公继位。秦穆公想趁晋国新君继位，争夺霸主的地位。而且，当初与郑国议和后，留在郑国帮助郑国守卫的大将杞子来信说，自己掌握了郑国的城防，希望秦穆公尽快发兵进攻郑国，自己在郑国作内应，这样郑国就能被秦国拿下了。
急于向东发展的秦穆公被杞子的计划打动，不顾大臣的一再劝说，一意孤行，命令孟明等将领率军前去进攻郑国。但秦国与郑国相去甚远，途中需要跨越多个国家。结果秦军刚刚经过周都洛邑，就碰上了在那一地区经商的郑国人弦高。弦高一面以郑国国君的名义犒劳秦军，一面飞速将此事告知郑国国君郑穆公。郑穆公收到信息后，就去杞子等人的营地打探情况，见杞子等人确实做好了战斗准备，就委婉地警告杞子等人，希望他们离开。杞子等人见事情败露，就逃走了。孟明见内应没了，自己带领的军队也没有办法攻克郑国，就打算撤军，返回秦国。此时，秦国的军队正驻扎在滑国，滑国是一个小国，战斗力不强。孟明觉得秦军千里迢迢跑到中原，空手而返实在说不过去，就顺手消灭了滑国，带着战利品回国了。
秦军回国，需要经过晋国的崤山。崤山这里是一处险峻的要塞。当初蹇叔等人就是考虑到秦国要从这些地方经过，容易被人伏击，因此极力阻止秦穆公。现在秦军要从崤山回国，果然受到了晋国的攻击。
当初秦国与烛之武私下讲和时，晋国就有人对秦国不满，要晋文公发兵讨伐秦国，晋文公考虑到两国的关系，就拒绝了。但继位的晋襄公无意亲近秦国，晋国内部要求讨伐秦国的呼声也越来越高。此时，秦军身处晋国境内，给了晋国进攻他们的机会。而秦国消灭的滑国与晋国同姓，也就是说秦国消灭的是晋国的亲戚，这就给了晋国攻打秦国的理由。于是晋襄公果断下令，联合姜戎，在崤山伏击秦军。毫无防备的秦军进入埋伏圈，最终全军覆没，孟明等人被俘。这就是著名的崤之战。
孟明等人被带到晋国都城，将要被处死。晋襄公的后母，也就是晋文公的妻子，秦穆公的女儿怀嬴声称秦穆公想亲自处死孟明等人，骗晋襄公放了三人。孟明回国后，秦穆公身着白衣出城迎接，承担了秦军战败的责任，并安慰孟明，让他继续用心练兵。
崤之战后，秦国与晋国决裂，秦国东进的道路被晋国彻底堵死。之后，经过几年修养的秦国几次与晋国交战，结果都不理想。最后一次，孟明以战死的决心攻入晋国，收复了失地，报了当年崤之战的仇。但晋国的实力毕竟强过秦国，秦穆公见失地已经收复，就下令停止了战斗，自此不再向东发展，转而开始经营西方，同时联系楚国，让楚国在东方牵制晋国，免除了来自晋国的威胁。
秦国西方的大片土地在西戎的控制下，而且这些西戎部落实力也不弱。此前秦国一心向东发展，对西方区域的开发不是非常重视。此时，向东的道路已经被晋国封死，秦穆公就改变策略，计划将西部的区域纳入秦国的领土中。
大概正是这段时间，西戎部落中较强的一支，听说秦穆公很有能力，害怕秦国会对西戎不利，就派由余前往秦国打探虚实。由余的先人是晋国人，因故逃亡到西戎。由余本人很有能力，因此很受戎王信任，加上他能够说晋地的语言，因此就被戎王派了出来。
秦穆公与由余交谈，觉得由余是一个难得的人才，于是设计离间由余和戎王。由余失去了戎王的信任，被迫投奔秦国。秦穆公隆重接待了由余，每日与由余商量讨伐西戎的策略。在由余的建议下，秦穆公在很短的时间内就消灭了十多个西戎小国，一时震惊天下。周王听说后，赏赐给秦穆公金鼓以示祝贺，并勉励秦穆公继续向西讨伐西戎。能得到周王的肯定，秦穆公称霸的理想，也算实现了。
称霸西戎不久，秦穆公就过世了。但他已经为秦国留下了足够多的资本。此后很长时间，秦国都致力于开发西部，在东方诸国互相攻伐、互相消耗时，因为晋国的存在，也因为正确的发展策略，秦国反而没有受到太多影响，相对稳定地进入战国时期，并为此后的崛起积蓄了足够的力量。