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哮喘市场规模巨大，市场上的药物数量不多，例如针对IL-13单抗罗氏-赛诺菲Dupiumab，针对IgE单抗罗氏诺华奥马珠单抗，针对IL-5单抗UCB-Teva Resliumab-GSK的Metalizumab-Asliumab，以及Resliumab。Dupilumab，Omalizumab，Mepolizumab和Benralizumab都高于或接近重量级水平，2020年全球销售额分别为39.07亿美元，32.39亿美元，12.28亿美元和9.49亿美元。
由于气道炎症的异质性，哮喘难以治疗，迫切需要新的治疗方法来治疗严重的，不受控制的哮喘患者。
胸腺基质淋巴细胞祖细胞（TSLP）是一种主要由气道上皮表达的细胞因子，在环境损害期间释放，引发一系列下游炎症过程。与健康人相比，TSLP在哮喘患者气道中的表达增加与疾病的严重程度和肺功能有关，即TSLP基因的多态性与哮喘有关。
TSLP是哮喘病理生理学的关键介质，通过作用于各种适应性和先天性免疫细胞和结构细胞来驱动气道嗜酸性（过敏性和非过敏性）炎症，非嗜酸性粒细胞性炎症和结构变化。通过全身方法进行的TSLP阻断临床试验在广泛的哮喘患者中产生了积极的结果：减少恶化和多种炎症生物标志物，同时改善肺功能。
然而，针对TSLP药物，除了Amex的Tezepelumab于2021年7月8日向FDA申请上市外，甚至尚未进入该诊所的第三阶段，tezepelumab相当孤独，预测如果获得批准，tezepelumab的年销售额将在2026年达到10亿美元。
1. TSLP在哮喘中的作用
胸腺基质淋巴细胞祖细胞（TSLP）是短链四胞胎α螺旋束I型白细胞介素-2（IL-2）的家族细胞因子，与IL-7同源，于1994年首次发现，最初鉴定为胸腺基质细胞产生的细胞因子。TSLP分为短亚型和长亚型，分别由60个氨基酸和159个氨基酸组成。它们由不同的基因启动子控制，并受到外界的刺激。短亚型在许多组织中表达，并且与TSLP稳态功能有关，但其作用尚未得到明确研究。诱导并发挥炎症作用的变化亚型的表达，这似乎与哮喘，临时皮炎或牛皮癣等病理学有关。
Toll样受体配体，促炎细胞因子（IFN-γ，肿瘤坏死因子（TNF）和IL-1β）和特异性细胞因子环境（TNF-α-IL-4-IL-13）或单个TNF-α足以增加长度而不是短类型。据记载，长型会导致尘螨诱导的气道上皮屏障功能障碍，合成短裤可以预防这些影响。
与IL-25和IL-33类似，TSLP主要由上皮细胞，气道平滑肌细胞，形成细胞，基质细胞，成纤维细胞，脂肪细胞，巨噬细胞/单核细胞，粒细胞和树突状细胞（dc）分泌。有充分的证据表明，它可以分化2型细胞中的婴儿CD4-T淋巴细胞，产生IL-4，IL-5，IL-13，并减少与1型细胞相关的γ干扰素（IFN-γ）的表达，从而影响多种细胞。
TSLP在哮喘患者的气道中表达更多，并且与2型肌腱的表达和疾病的严重程度有关。培养的原代支气管上皮细胞自发释放TSLP。建议 TSLP 参与哮喘的发病机制。然而，已有文献记载，TSLP信号异常与其他炎症性过敏性反应性疾病密切相关，包括特应性皮炎、嗜酸性粒细胞性食管炎、慢性阻塞性肺病（COPD）和内源性肺纤维化。此外，其表达是由病毒，细菌和寄生虫病原体的感染引发的。有趣的是，有文献表明，哮喘患者的呼吸上皮细胞对病毒双链RNA具有高度反应，TSLP水平高于健康对照组。
TSLP通过其高亲和力无序受体复合物结合来启动细胞内信号传导，该复合物由其特异性受体TSLPR（CR位于染色体5q22.1）LF2代码组成，其与IL-2，IL-4，IL-9和IL-15中的共同受体γ链具有24%的同源性，并且不包含δ共链IL-2家族，以及共同表达TSLPR和IL-7Rα的细胞中的IL-7Rα亚基（CD127）。TSLP最初与TSLPR联合使用，随后招募了il-7Rα链。TSLP本身对IL-7R alpha没有明显的亲和力。
TSLP形成TSLP / TSLPR / IL-7Rα的三重重复化合物，激活Janus激酶1（JAK1）和JAK2，产生信号转导器和初级转录激活剂5A（STAT）5A）和STAT5B，以及STAT1，STAT3和其他STAT蛋白，具有低程度的磷酸化，丝激活蛋白激酶（MAPKs）和核因子sb（NF-B）取决于细胞类型。
气道上皮细胞TSLP的产生和释放通常被各种危险信号激活，例如机械损伤，感染相关因素和过敏原，这些因素支持其作为上皮完整性损伤的警告信号的功能。
TSLP直接作用于T细胞、脂肪细胞和自然杀伤细胞，间接激活位于肺或皮肤上皮的CD11c-DC，然后转移到淋巴结，激活CD4-T细胞分化成2型细胞，从而促进2型免疫反应。2型细胞分化由TSLP诱导的TNF超快蛋白OX40配体（OX40L;CD252）。DC表达的OX40L与原始T细胞上的OX40相互作用，通过启动信号事件产生2型谱系承诺。这些事件导致大量炎症细胞因子的产生，如IL-4，IL-5和IL-13，它们增强了免疫球蛋白（Ig）E，脂肪细胞和粘液的产生，并增加了气道的高反应性，但不会增强各种天然免疫细胞的IL-10和IFN-γ。
特别是，TSLP和CD34 +细胞之间的相互作用促进以2型细胞因子（IL-5和IL-13）为特征的促炎表型，以及涉及嗜酸性粒细胞/碱性粒细胞系的增殖表型。此外，它增加了嗜酸性粒细胞的迁移，嗜酸性粒细胞可能通过IL-13依赖轴与IL-33结合，从而增强IL-5和IL-13的产生。
有证据表明，支气管上皮细胞释放的TSLP通过改变蛋白酶和生物成分来驱动原位嗜酸性粒细胞的生长。因此，它可以被认为是协调，持续和扩大哮喘炎症反应的关键因素。在动物模型中，TSLP在肺部的过表达会发展为哮喘样疾病。此外，局部应用抗TSLPR抗体（Ab）和抗TSLP抗体可以预防2型介导的气道炎症。
TSLP 在哮喘中的重要性已被反复证明。有证据表明，轻度过敏性哮喘患者的吸入性过敏原诱导外周血中CD127嗜酸性粒细胞系的表达，以及血液和气道中tSLPR的表达。此外，气道 TSLP 表达直接增加与晚期气道阻塞增加相关的过敏原相关的激发度。在哮喘患者中，表达TSLP mRNA的上皮和次粘性细胞的数量与呼气量（FEV1）1秒呈负相关。气道高反应性，血清IgE水平和表达TSLP的脂肪细胞数量之间也存在关联。更令人信服的是，尽管进行了高剂量的吸入或口服皮质类固醇治疗，但在一些严重哮喘患者中，TSLP表达仍然增加。事实上，TSLP水平升高的哮喘患者中的2型固有淋巴细胞（ILC2s）对类固醇具有耐药性。
因此，靶向TSLP和TSLP介导的信号转导被认为是治疗哮喘的有吸引力的策略。抗 TSLP 单克隆抗体 （mAbs） 和 TSLP 细胞因子诱捕集可能是 TSLP 靶向治疗的有效策略。
2. TSLP靶向药物开发曲折
目前，市场上已有多种针对不同靶点的哮喘药物，如奥马珠单抗靶向IgE、Dupiliumab靶向IL-13、Reslizumab靶向IL-5、Mepolizumab、Benralizumab等，但靶向TSLP的药物尚未上市。
进入临床阶段的TSLP靶向药物寥寥无几，此外阿斯利康与安进共同研发的全人源IgG2单克隆抗体Tezepelumab、诺华和MorphoSys联合研发的吸入剂型——免疫球蛋白G1/氙亚型抗体片段CSJ-117已进入II期临床阶段，Connoro动物CM326于2021年4月进入I期临床， 其他重组IgG1单克隆抗体，如Mercadung MK-8226，罗氏RG7258和安斯泰来ASP7266在I期临床试验后停止开发。
Tezepelumab（AMG 157，MEDI9929）是一种真正的一流靶向TSLP单抗原，作为一种全人源IgG2单抗原，可与人TSLP结合并阻断与其受体的相互作用，从而抑制各种下游炎症途径。其正在进行的临床试验如下表所示。
旨在评估初始安全性的I期临床研究表明，Tezepelumab在成年健康和特发性皮炎受试者中具有良好的耐受性，并显示出可预测的线性药代动力学特征和可接受的安全性和耐受性。
在一项概念验证研究中，静脉注射700mg Tezepelumab，每4周一次，持续12周，降低了气道高反应性和全身指标（分别比安慰剂低59%和21%）和气道指标（主要计入呼出的一氧化氮和痰的量）。
在轻度过敏性哮喘患者中激活过敏原后，嗜酸性粒细胞水平从基线水平的4.1%下降到炎症6周后的0.4%。早期和晚期哮喘反应显著降低。安慰剂组的哮喘反应比安慰剂组低27%，安慰剂组低34%。
在IIb期，随机，双盲，安慰剂对照试验中，给予中剂量和高剂量吸入皮质类固醇/长效β2受体激动剂治疗的哮喘患者三剂Tezepelumab（每4周70mg，每4周210mg或每2周280mg）。在第52周，无论基线血友性粒细胞计数、FeNO或血清IgE水平如何，它们分别导致年恶化率降低61%、71%和66%，尽管血友病粒细胞计数和FeNO水平有所下降。无论剂量如何，52周前与支气管扩张剂一起使用的FEV1始终高于安慰剂组>100毫升，中高剂量组的症状控制得到改善，但仅在高剂量组中改善了与健康相关的生活质量。与安慰剂组相比，不良事件的总体发生率没有差异，在用Tezepelumab治疗的患者中，由不良事件引起的不连续性发生率为1.1%，安慰剂组为0.7%。
II期临床研究的验尸分析表明，Tezepelumab不仅降低了血液嗜酸性粒细胞计数和FeNO水平，而且还降低了IL-5，IL-13，成骨细胞素，胸腺和激活调节归一化因子（TARC）和IgE的水平。该研究还表明，tezepelumab减少了严重，不受控制的哮喘患者的住院和紧急就诊频率，并减少了在医院或重症监护室度过的天数。
无论如何，暴露反应分析显示，每4周210毫克是重度哮喘患者III期试验的最佳剂量，而tezepelumab对恶化和FeNO减少的影响不受血液嗜酸性粒细胞或其他2型生物标志物的影响。
正是由于这项II期临床试验，FDA批准Tezepelumab作为治疗严重哮喘的"突破性"生物药物。
目前正在进行几项研究，以验证Tezepelumab控制高加索或亚洲成人和青少年严重哮喘的长期有效性和安全性，以及评估辅助预充电注射器或自动注射器的功能和性能，用于Tezepelumab的皮下注射，以便患者可以在家中自我管理。
2020年11月，III期临床试验NAVIGATOR达到了主要研究终点，显示靶向TSLP对严重哮喘的治疗益处：在广泛的严重哮喘患者群体中，tezepelumab通过统计学显着和临床显着的减少来增加哮喘，包括在嗜酸性粒细胞计数低的患者中。
数据显示，该研究达到了主要终点：与安慰剂标准治疗（SoC）相比，tezepelumab-SoC治疗导致52周时哮喘的年恶化率（AAER）在52周时具有统计学意义和临床显着性下降。在该试验中，SoC是中高剂量的吸入性皮质类固醇（ICS）加上一种额外的对照药物，联合或不联合口服皮质类固醇（OCS）。
此外，该试验在基线嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/微升的亚组中达到了一个主要终点：与安慰剂-SoC相比，tezepelumab-SoC治疗导致AAER的统计学显着性和临床下降。在基线嗜酸性粒细胞计数<150个细胞/微升的患者亚组中观察到类似的AAER降低。
在安全性方面，tezepelumab在严重哮喘患者中表现出良好的耐受性。初步分析显示，替塞佩鲁单抗治疗组和安慰剂组在安全性结局方面无临床显著差异。
2020年12月，阿斯利康/安进宣布了高水平的III期SOURCE研究的结果。该研究评估了150名需要标准治疗（LABA）联合口服葡萄糖皮质类固醇（OCS）维持治疗的严重哮喘患者48周添加tezepelumab（210mg，每4周一次）与安慰剂治疗的疗效和安全性差异。该研究的主要终点是连续控制哮喘的第48周，OCS使用率比基线下降，次要终点包括年化哮喘加重率、肺功能、哮喘控制、生活质量、工作效率等。
结果显示，SOURCE研究未能达到主要终点，与安慰剂相比，tezepelumab治疗组没有减少每日OCS的使用。Tezepelumab的其他疗效指标与以前的研究一致，包括III期NAVIGATOR研究的注册。Tezepelumab的安全性结果也与以前的研究一致。
3. 上市曙光
2021年7月7日，Amjin宣布其与阿斯利康合作开发的潜在"一流"TSLP靶向抗体疗法tezepelumab（BLA）已被FDA接受，并授予哮喘治疗优先审查，PDUFA将于2022年第一季度上市。
该应用程序基于安进于2021年9月5日发布的最新NAVIGATOR数据分析，基于NAVIGATOR的最新数据分析，在成人患有鼻息肉的严重哮喘患者中，标准治疗并添加tezepelumab，与添加安慰剂相比，将疾病恶化率降低了86%。
在NAVIGATOR中，Tezepelumab到达主要和次要端。
安全性和安慰剂之间没有显着差异。
4.TSLP不是单色突螺
最近，黄疸被确定为人类TSLP信号通路中的第一个小分子抑制剂。体外研究表明，该化合物以剂量依赖性方式阻断人TSLP和人TSLPR之间的相互作用。此外，在蛋清蛋白诱导的动物模型中，黄疸的单一治疗有效地减少了富含嗜酸性粒细胞的嗜酸性粒细胞的肺部炎症。结构 - 活性关系研究已将化合物11a确定为联苯类黄酮类似物，这是一种用于检测和开发新型抗过敏药物的新型人TSLP抑制剂。
在另一项研究中，一种新的化合物PA通过阻断脂肪细胞中的半胱氨酸蛋白酶-1来抑制TSLP mRNA的表达和产生。众所周知，半胱天冬酶-1被促炎刺激物激活，因为它们增加细胞内钙水平并增加细胞内钙导致半胱天冬酶-1活化。
薰衣草的主要成分之一，乙酸盐，通过阻断半胱天冬酶-1 / NF-B途径来抑制TSLP的产生和mRNA的表达。此外，它降低细胞中的钙水平。
凯特茶是绿茶中的主要活性成分，剂量为75、150、300mg/kg，可减轻过敏性鼻炎小鼠的过敏症状，降低IL-5、IL-13的水平，通过影响NF-B/TSLP通路，抑制上皮细胞TSLP的表达，恢复T辅助型2/T辅助1细胞的平衡。
相比之下，16D10、charone衍生物除了直接抑制NF-B和活化Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）-核红细胞系-2-2-2-因子2（Nrf2）系统外，还通过未知机制选择性地抑制小鼠和人类糖质细胞系中TSLP的表达和产生。重要的是，16D10抑制TSLP和蛋清蛋白特异性IgG1和IgE在体内的表达。
Afecta Pharmaceuticals开发了小分子TSLP抑制剂AFX-2721，该抑制剂处于临床前阶段等。
TSLP靶点的发现已经30年了，Mercado、罗氏等跨国制药巨头都因临床研发和折戟，而阿斯利康和安进tezepelumab从2008年开始的I期临床试验已经近13年才到市场曙光，中国的创新型制药公司如Connor Bio，如果能充分发挥未来优势依然看好。
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