1795年，美国与英国就西班牙在北美的领土问题达成多项协议，在接下来的许多年中一直在发挥作用。然而，美国一些更有远见的人并不满足现状。他们正在等待时机，以获得更稳定的立足之地。早在1790年，美国就怀疑法兰西王国可能占领墨西哥湾。那时杰斐逊正想方设法让法兰西王国帮助美国对抗西班牙，很担心法兰西王国泄露了自己的计划。
杰斐逊（本图为修复图，禁止转载）
杰斐逊说：“莫斯蒂伯爵埃伦·弗朗索瓦·埃利在美国表明，法兰西王国会在美洲建立殖民地，直接将此事告诉了密西西比河沿岸的民众，而且将密西西比河沿岸获取的大量信息提供给了法王路易十六。”该计划被搁置了好几年。直到1800年初，法兰西共和国在美洲建立殖民地的传言才在民众中传播，但没有造成大骚乱。
路易十六（本图为修复图，禁止转载）
1800年10月1日，西班牙将路易斯安那割让给法兰西共和国。这时美国驻伦敦、巴黎和马德里的公使才接到总统训令，要尽量防止西班牙将领地割让给法兰西共和国。西班牙割让路易斯安那给法兰西共和国的条约早已签定，一切为时已晚。该条约签定后一直没有对外公布，直到1802年春天，美国人才知道事情的真相。杰斐逊当时非常懊恼，因为他最清楚该地区对美国有多重要。原本属于弱国的这块风水宝地转眼到了强国手中，杰斐逊有点儿寝食难安。
如果抛开总统身份，仅从个人的角度出发，杰斐逊大可不必如此踌躇满志，并且可以避免联邦主义者的猜疑和尖刻的指责。联邦主义者说，杰斐逊更热爱的是法兰西共和国而不是美国。可是权衡两国民众之间的利益，想到以后两国可能产生的冲突，杰斐逊纯粹的爱国之情顿时显现出来，对法兰西人的同情瞬间化为无奈的遗憾。从国家利益考虑，法兰西共和国已从“故友”变成“宿敌”。1802年4月18日，杰斐逊写信给驻巴黎的罗伯特·R.利文斯顿说：
西班牙割让路易斯安那和佛罗里达给法兰西共和国，对美国影响很大。国务卿已写信向你详细说明了该问题。我觉得此事关系重大，不禁向你再次提起，因为它使美国所有的政治关系发生了逆转……普天之下只有一个地方，谁拥有它谁就扼住了我们的咽喉，就是我们的宿敌，这个地方就是新奥尔良。法兰西共和国和美国对这里都很敏感，难以长期保持友好关系……如果法兰西共和国占领新奥尔良，一切将不可挽回。我们现在要将目光放长远一点，提前做出安排。法兰西共和国占领新奥尔良之日，就是我们与英国联合之时。英美两国倘若联手，其舰队便可控制整个大西洋。
杰斐逊自愿向英国抛出橄榄枝，别人听来都不敢相信自己的耳朵。多少年来，杰斐逊都认为与英国交好是难以容忍的事情。杰斐逊十分认真地对待此事。他的信写得情真意切，显然是心潮澎湃时所写。杰斐逊总能在失望中找到乐观之处，在愤怒之时也不乏老练。他说：“尽管我们曾表明无意冒犯法兰西共和国，也不会对他们造成威胁，但法兰西督政府如果看出我们想与英国交好，后果难以设想。”像往常一样，杰斐逊将希望寄托于时间。他说，法军要想接管路易斯安那，就得先征服圣多明戈。杰斐逊自信地说，征服圣多明戈需要相当长的时间，还得消耗大量的兵力。杰斐逊希望利用这段时间再做一做法兰西督政府的工作。
1802年10月，西班牙割让新奥尔良的消息传出几个月后，西班牙驻新奥尔良总督就发布了一项法令，取消了美国在该港口的存栈权，美国不得在新奥尔良港口存放货物。真是“屋漏偏逢连夜雨，船迟又遇打头风”，杰斐逊的希望一点点化为泡影。顿时，美国西部大地上的好战者们怒火冲天。他们把枪挂在壁炉上方或放在门后面，随时做好开战准备。他们极力主张直接向新奥尔良进军，用武力解决一切问题。
19世纪初的新奥尔良（本图为修复图，禁止转载）
杰斐逊感到惴惴不安，怕自己设想的计划受到严重干扰。杰斐逊认为战争是万不得已时才能采取的手段，但这种明显的尚武精神或许有助于外交活动顺利开展。杰斐逊也担心擦枪走火的事情发生。在美国西部，人们陷入了爱国热情无法自拔，很有可能会破坏杰斐逊的计划。杰斐逊很同情这些愤怒的同胞们，对他们毫无怨言。
杰斐逊最烦恼的就是联邦党人。联邦党残余势力看到杰斐逊与法兰西共和国的矛盾激化，觉得重新掌权的机会来了。他们不顾国家利益，大声疾呼，要求立即开战。1803年1月13日，杰斐逊描述了当时的情况：
民众思想的骚动……达到了极端。西部大地上的民众绝对没有不良动机。为了能增加商业的利润，住在港口的人们渴望战争。国会议员中联邦主义者的目标是伺机迫使美国参与战争，扰乱美国的财政周转。如果这个目的能够达到，联邦党人就可乘机拉拢西部广大民众，与他们联合起来，重新掌权。在西部，到处都是民众签了名的抗议书和请愿书。
联邦党人早已衰败，成为小的派系，而且内讧不断，根本无法击败杰斐逊。全国上下都对杰斐逊充满信心，而且国会中多数人都支持他。
在众议院，约翰·伦道夫有点飞扬跋扈地领导着大多数人，不假思索地对杰斐逊言听计从。1802年下半年，约翰·伦道夫带领众议院议员召开秘密会议，与联邦党人针锋相对，给杰斐逊总统创造私人通信的机会，并就此进行立法。在1802年冬天的几个星期内，所有公开和私下里进行的工作对政府来说有百益而无一害。联邦党人表现出莫大的愤怒和热情，想赢得西部民众的支持。他们提出决议，旨在阻止事情和平解决，但众议院多数议员否决了他们的提议。最后，整件事情都交给杰斐逊决定。众议院又给杰斐逊提供了二百万美元的资金，供他酌情使用。
当时杰斐逊的计划是购买新奥尔良以及密西西比河以东的地区。杰斐逊更像是一个文明的商人，认为自己采用的方案更便宜、更明智、更人性化。他要购买的是这一片土地上的收费权，而不是要通过战争去占领这里并取得它的地役权。这二百万美元要用于贿赂法兰西共和国那些德高望重的立法者中一些有影响力的人，为下一步计划铺平道路，因为这些人像国王一样拥有权力。
现代的美国地图，白色部分为路易斯安那（本图为修复图，禁止转载）
杰斐逊让巴黎的罗伯特·R.利文斯顿率先行动起来，但这位公使在没有了解杰斐逊的真实目的之前就表达了与杰斐逊截然不同的观点。罗伯特·R.利文斯顿告诉法兰西督政府，只要航行权和存栈权不受干涉，美国根本不在乎在密西西比河河口的邻居是法兰西共和国还是西班牙。后来罗伯特·R.利文斯顿改变自己的说法，就购买路易斯安那的问题展开谈判。西部民众和联邦党人对罗伯特·R.利文斯顿缺乏信心。为了让他们安心，也为了在西部民众和联邦党人面前展示自己的力量，杰斐逊特地选派了一位特使。杰斐逊总统用白纸黑字写成的外交训令明确提出了要完成的任务。这是一份难办的差事，还存在一定的风险。詹姆斯·门罗弗吉尼亚州长的任期刚刚结束。
詹姆斯·门罗（本图为修复图，禁止转载）
杰斐逊认为詹姆斯·门罗是最佳人选。1803年2月11日，杰斐逊任命詹姆斯·门罗为法兰西特使。该任命很快得到国会的认可。联邦党人也提了不少反对意见。他们声称，法兰西共和国出现财政困难，杰斐逊只是想借此机会帮助自己政治上的朋友。詹姆斯·门罗与杰斐逊多次面谈，充分了解了杰斐逊总统的计划后，毅然动身去完成自己的使命，但没带任何书面文件。很显然，如果他的上司以后不承认自己的所作所为，詹姆斯·门罗空口无凭，只能哑巴吃黄连有苦说不出。不过杰斐逊的朋友们一向对杰斐逊信任有加。
在购买领土的问题上，杰斐逊表现出精明的商业头脑，让商人们也引以为荣。杰斐逊写信给皮埃尔·塞缪尔·杜邦·德·穆尔，敦促他做好一切准备工作，并提出了一些建议：“我们的处境十分不妙，我们的工作必须刻不容缓地进行。密西西比河是我们不可或缺的一部分，我们会毫不犹豫地冒着生命危险来维护它。”杰斐逊及时暗示了这是“最后的解决办法”。杰斐逊补充道：“路易斯安那对我们非常重要，我们完全可以花些钱确保我们的购买万无一失。我们是一个农业国家，不但缺钱而且还欠债。要想在未来十五年内分期偿还这些债务，我们就要实行严格的经济制度。
我们的原则是，无论做了什么，我们都要立即付诸行动，绝不要做我们不能做、也不打算做的事。我已经计算了财力，我们的手头并不宽裕。最近的经验告诉我们，通过借贷也解决不了什么问题。我们想购买的土地……是贫瘠的沙地……我们又不能把土地卖给个人来赚钱。只有通过和平的方式，法兰西共和国才能将这块土地割让给我们，我们的目标才能实现。”
犹太人和律师谁能更巧妙地讨价还价呢？一个非常贫穷的购买者很愿意购买一件值得投资的东西时，绝对不会追求日后的回报，而且为了避免不和，一定会按时付款。除了价格上占便宜之外，卖方还会在交易中间接地获得其他好处。或许交易的财产根本没有市场，或许交易的背后可能有战争的因素在作祟。尽管众说纷纭，但若非碰巧欧洲政治发生了变化，詹姆斯·门罗不可能在谈判中取得成功。
当时在法兰西共和国，拿破仑·波拿巴以第一执政官的身份行使皇帝的权力，决心在北美大陆上建立殖民地。美国第一次提出购买领土的建议时，野心勃勃的拿破仑·波拿巴嗤之以鼻。詹姆斯·门罗本来想买通拿破仑·波拿巴身边出谋划策的人，让他们去说服拿破仑·波拿巴放弃自己的想法。在美国西部，民族的愤怒已遍及阿勒格尼河两岸，但若想以此威胁拿破仑·波拿巴这位欧洲的征服者，根本没有多大用处。杰斐逊真是交了好运。詹姆斯·门罗到达法兰西共和国时，在法兰西北部城市亚眠，短暂的和平即将结束，大规模军事行动一触即发。拿破仑·波拿巴根本然顾不上在美洲建立殖民地。当时法兰西共和国国库空虚，财政难以维系战时的开支，拿破仑·波拿巴急于出售这片土地。恰好美国派去的特使们也急着要购买。
根据杰斐逊的指示，詹姆斯·门罗只考虑购买新奥尔良和密西西比河以东的土地。拿破仑·波拿巴想要尽快出售可变卖的资产，马上将钱弄到手。他暗示要高价卖掉路易斯安那的全部土地。双方都渴望交易的时候，交易就能迅速达成。詹姆斯·门罗对杰斐逊的意图把握得十分准确，所以他有恃无恐。过了几天，詹姆斯·门罗和罗伯特·R.利文斯顿不再讨价还价，痛快地以六千万里弗赫法币购买了路易斯安那。另外约定，为了满足法兰西商人们各式各样的要求，美国应额外再付二千万里弗赫法币。美国还要赋予法兰西共和国和西班牙的船在新奥尔良港十二年的通行权。
购买路易斯安那（本图为修复图，禁止转载）
几位特使向国内报告了签订条约的情况，承认自己的行为已超出总统的训令要求。他们谦卑地说，希望自己没有犯错误。几位特使的行为的确超出了总统训令的字面要求，但没有超越训令的精神。詹姆斯·门罗很清楚，杰斐逊的愿望终于实现了。联邦党人后来说，他们认为这次谈判的代表们表现出色，购买路易斯安那可能带来的任何好处都是谈判代表们的功劳，与杰斐逊总统无关。这种诡辩明显有失公允，充其量也只能说杰斐逊总统的计划取得了成功，几位经办人只是依照杰斐逊的意愿行事，所有的功过是非都应算在杰斐逊名下。
路易斯安那从法国到美国的移交仪式（本图为修复图，禁止转载）
联邦党人开始吹毛求疵。他们并不需动多少脑筋，就能对整个交易过程及其细节提出强烈的反对意见。宪法中并没有条款赋予总统购买外国领土的权力，也没有赋予政府权力，让政府迅速接受外国领土、将新领土作为新州并入联邦的权力。将新奥尔良港的贸易特权授予西班牙和法兰西共和国更是直接违背了宪法。路易斯安那的边界在东部和西部都有争议，很可能需要战争才能解决。西班牙反复强调，法兰西共和国无权出售这片土地，而西班牙有权拒绝出售。这些批评完全正确。不论从哪个角度讲，购买路易斯安那对美国具有不可估量的价值，再多的批评也显得苍白无力。反对意见恰恰给杰斐逊提供了许多实用的建议。路易斯安那的边界的确存在争议。
这里是蛮荒之地，多年来一直没有明确的边界，但也没有引起严重的敌对行动。在这段时间内，美国日渐强大，西班牙却不断衰落，最终选择了和平，对美国做出了让步。后来，杰斐逊提议，政府应该提供奖金来吸引大量充满活力而富有智慧的居民到路易斯安那。这里的人口大量增加后，民族性格会逐渐形成。到那时，周边不太听话的邻居便会安分守己。有人说，购买佛罗里达要比购买路易斯安那更好一些。也有人说，难道不能再将佛罗里达也买来吗？
杰斐逊指出，美国对边界提出的要求“将是与西班牙谈判的主题，一旦西班牙处于战争状态，我们就可以一方面推波助澜，一方面对其开出高价，利用大好时机，获得佛罗里达全部的土地……有人主张，要用路易斯安那或其中的一部分来交换佛罗里达。我们可以不要佛罗里达，但我们不能把密西西比河的一寸水域让给任何一个国家，因为独立航海权对我国的和平非常重要。如果得不到我们的同意，没有我们的警察监督，绝不许任何国家的船进入波拖马可河或特拉华”。
时间证明杰斐逊所说的一切都是事实。
人们估计，西班牙可能会拒绝向美国交付占有权，而杰斐逊并不想在这件事上小题大做。购买路易斯安那的条约一被国会批准，杰斐逊就“命令密西西比州州长和威尔金森带着军队到新奥尔良，从法兰西总督皮埃尔·克莱门特·洛萨手中接管路易斯安那。皮埃尔·克莱门特·洛萨如果愿意执行拿破仑·波拿巴的命令，很可能指挥新奥尔良的志愿军向我们移交该地区的管辖权。如果他不愿意移交，我们就直接占领，然后让法兰西督政府处理自己的事情，获得西班牙的认可，并履行条约将新奥尔良移交给我们”。
美国疆域变更图。路易斯安那购地案，令美国疆域倍增，图中白色部分为路易斯安那
杰斐逊轻而易举地推翻了从宪法的角度提出的反对意见。联邦党人理由充足，如果此时与联邦党人辩论，杰斐逊注定要失败。这时，保持沉默并让国会迅速投票决定是最好的办法。事实上，也别无他法。杰斐逊认为：“宪法上的难题说得越少越好，……国会应该在沉默中做必要的事情。国会认为有必要做的任何事情，都尽可能少辩论，特别是在宪法面临的难题方面更要少争论。”作为反对派的联邦党人试图强行展开旷日持久的论战，但收效甚微。
绝大多数官员不想听长篇大论，只是想表明他们下定决心要做的事情是明智的，只是法律并不允许这样做。联邦党人的演讲毫无意义，只提出了几个要答复的问题。在参议院，势力强大的共和党人痛快地以二十四票赞成、七票反对的结果迅速批准了这项条约，超出既定通过票数十票。杰斐逊感到胜券在握。众议院绝大多数议员是共和党人。他们在约翰·伦道夫的坚强领导下，首先要做的事是拨款，然后由杰斐逊总统交付给领土所有国政府。当时众议院给予杰斐逊和前西班牙国王一样大的权力。杰斐逊认为很不合适，但没有拒绝。
杰斐逊完成了一项重大的交易，与自己多年来倡导的重大原则以及共和党的政治信仰背道而驰。从今以后，杰斐逊和他的追随者们在总统招待会上，将对乔治·华盛顿贵族气派的仪式，对亚历山大·汉密尔顿建立的美国银行，以及对那些所谓的宪法自由解释者和“君主主义者”们扭曲宪法的行为该做出怎样的评价呢？这位来自共和党的伟大总统喜欢高谈阔论，其所作所为在本质上完全超越了宪法，细节上更与宪法背道而驰，超越了任何“独裁主义者”。“君主主义者”们也只敢梦想，不敢付诸行动。这些事实无可否认。在众议院，约翰·伦道夫掌控绝大多数席位，竟然滑稽地试图将《路易斯安那条约》与美国《联邦宪章》相提并论。
显而易见，杰斐逊完全抛弃了自己以前的理论。1800年8月，杰斐逊宣称：“我们宪法的理论无疑是最明智、最好的。各州相互独立，在一切对外事务上联合为一体。”根据这个理论，“我们的政府可以简化为一个非常简单的组织，不用这么大的开销，只需一些人做些简单的服务工作即可。仅为外交的特定目的而设计一个简单的联盟原则，就再好不过的了。”然而，令人难以想象的是这笔交易与联盟的原则大相径庭，获得的“财产”由联邦共同管理，利益由各州共同分享。这样一来，国内的利益在很大程度上得到了统一。