蒙古統治者很早就注意到了雲南的戰略地位。成吉思汗曾向郭寶玉詢問如何攻略中原，得到的回答是“中原勢大，不可忽也。西南諸藩，勇悍可用，宜先取之，藉以圖金，必得志焉。”
1235年，窩闊台進攻宋的荊襄與四川地區，宋蒙之戰開始。為了從側面進攻南宋，1244年，蒙古軍首次進攻大理。1253年，蒙哥汗命忽必烈南下，大理遂定。雲南“重山複嶺，陡澗深林，竹木叢茂，皆有長刺，軍行徑路在于其間，窄處僅容一人一騎，上如登天，下如入井，又其毒霧煙瘴之地，皆能傷人”。
由于大理王國對雲南的管理十分松散，是以戰争沒有就這樣停止。在1254-1261年間，蒙古人又征服滇西南的金齒各部以及滇東黔西的自杞國。
對于親自平定的雲南，忽必烈十分重視，登上汗位後，封他的第五個兒子忽哥赤為雲南王，鎮守西南門戶。四年以後，忽哥赤死于一場陰謀。于是，忽必烈決定設立雲南行省，在1274年任命"謹厚"的重臣賽典赤•贍思丁(1211-1279)為平章政事，也就是雲南第一任“省長”。
賽典赤•贍思丁，全名賽典赤•贍思丁•烏馬兒。塔吉克人苦魯馬丁之子，祖籍中亞的不花刺(今布哈拉)。賽典赤，阿拉伯語中是貴族之意。事實上，他的家族的确是當地貴族。1221年，成吉思汗西征，苦魯馬丁父子率數千騎來降。見賽典赤•贍思丁聰明英武，成吉思汗命他做帳前侍衛，追随自己南征北戰。
窩闊台和蒙哥汗時，贍思丁出任陝西五路西蜀四川行中書省平章政事。作為一項制度創新，元代的行省制把地方行政權力集中于一身“凡錢糧、兵甲、屯種、漕運、軍國重事，無不領之。”
雲南行省設立後，他擔任了第一任行政長官。在任内，他興利除弊，深得群眾愛戴。他認真了解雲南的地理民情，然後解決了蒙古王族與行政官員間的沖突，任命段實為大理總管，将其權限局限在大理一地，進而取得了政令的統一。
接着，他大刀闊斧開始了改革。行政制度，他"為路三十七，府二，屬府三，屬州五十四，屬縣四十七，其餘甸、寨、軍民等府不在此數。"1276年，他把雲南的省會從大理遷到昆明，進一步強化了元朝對雲南的統治。賦稅方面，賽典赤堅持輕徭薄賦，根據當地實際情況，允許群眾牛、馬、充作稅賦，還盡量利用無主荒地建立民屯。
繁榮經濟，必須重農，重農就必須興修水利。滇池水患頻發，賽典赤于是疏浚河流，在上遊設松華壩節水分洪；大理國時開挖的金汁河、銀汁河年久失修，他組織人力重理修浚，不但農田得到灌溉，洪水也受到控制；為使滇池水順暢流入金沙江，又組織百姓清除滇池出水口的淤泥、砂石，3年以後，工程完工，"得壤地萬餘頃，皆為良田"。從此，滇池周邊富饒如江南魚米之鄉，魚蝦之多，可拿來肥田。
賽典赤對文化建設同樣很重視。他積極辦學，立孔子廟，不遺餘力傳播文化，"諸夷聞風翕然款附"。
雲南第一座孔廟——昆明文廟，賽典赤·贍思丁于1276年建立
至元16年(1279年)，賽典赤•瞻思丁去世，送葬的百姓"号泣震野"。時至今日，雲南當地仍有詩文戲曲，歌頌其政績功德，昆明三市街口仍有忠愛坊以茲紀念。
忽必烈聞訊大悲，念其功績甚偉，"诏雲南省臣盡守賽典赤成規。"成宗大德元年(1297年)，元廷追贈賽典赤為"上柱國、鹹陽王，谥忠惠"。
賽典赤有五兒子。其後裔分為賽、納、哈、速、忽、馬、撒、沙、保、丁、閃、穆、楊、郝等"十三姓"，世代居住于雲南。明代航海家鄭和就是他的後裔子孫。
衆所周知，元朝的統治者來自北方草原，這讓他們很少有“内華夏，外夷狄”的正統觀念，對邊疆少數民族并不歧視；和前代相比，雲南地區糧食産量有所提高，銀銅等礦藏得到了一定程度的開發；尤其是木材産業的發展，還為造船提供了原料，進而促進了航海業的蓬勃發展。這些都加強了雲南與内地的經濟聯系。
蒙古統治者對征服世界雄心勃勃，忽必烈更是對此發起戰争。雲南是西南門戶，也是征服東南亞的基地，是以在賽典赤之後，元朝仍舊重視經營雲南。《元史》之中，鎮守雲南的将官一百人（蒙古人31、色目人32、漢人或其他民族37），仕宦雲南的官員一百多人，占《元史》列傳的七分之一。
值得注意的是，元廷除了設定行省機構外，還向當地派駐了一批蒙古宗王。其中以梁王地位最高，居滇東中慶；雲南王地位次之，居滇西大理。其中，梁王非但手握重兵，還對行省政務有監督權。到了後期，梁王徹底掌控了雲南大權。
根據《元史》記載，雲南行省的範圍包括今天的雲南全省、貴州西部、四川西南、緬甸北部、越南西南部、寮國與泰國北部。
其實，對許多地區，元廷并沒有實際的控制力。至元二十三年（1286年），元廷在緬甸設立緬中行省，四年後撤銷，緬甸蒲甘王朝受雲南行省管轄；元朝中期，泰國北部蘭納王國對此騷擾雲南邊境。泰定四年(1327)，其國王轉而求元廷封賞，元朝統治者因距離遙遠、發兵困難，順水推舟，置蒙慶宣慰司都元帥府；
泰北的清萊,蘭納王國國都
1340年，思汗法率領金齒各部叛亂，元廷屢戰屢敗，于1355年承認其獨立。思汗法由此成為麓川王國的開國之君。至此，雲南行省面積縮水大半。
元朝在包括雲南在内的西南地區實行土官制度。就是通過任命當地少數民族首領為官，借助他們的力量進行統治。土官可以世襲，前提是必須遣納人質。對州縣級别的官員，行省可自主擇用，但六品以上官員，一定要上報朝廷準許。除了當地首領，任職年久的色目人、蒙古人官員也可以世襲。
前文提到，大理國後裔段實被任命為大理總管。段氏歸降後，頗受蒙古人優待，其總管位置一直傳到明初。《滇載記》就記載了十一任段氏總管。作為元廷統治雲南的倚重之一，段氏始終有獨立傾向。尤其是元朝中期，段氏與梁王勢同水火，兩不相下。
明朝建立後，朱元璋多次勸降梁王，均遭到拒絕。1382年，明軍攻入雲南，梁王俱佳赴滇池自盡。不久，明軍進軍大理，段氏出降，朱元璋下令遷徙段氏。
此後，朱元璋采取了一系列措施，強化中央政府對雲南的管轄。雲南的曆史，翻開了新的一頁。