"充滿青蒿素的蘆葦芽很短，就是河豚想來的時候"，而河豚（又名河豚）是蟒蛇的心髒，但因為它的殺傷力足以引起恐懼，即便如此，也數千年來仍然無法容納食物。在河毒性成分為人所知之前，河毒性被廣泛記錄，其痕迹可以在《山海書》、《神農草》、《草本綱目》等國家有記載。河中毒素的毒性遠高于霜凍、氰化鉀等，如果進入血液中，在小鼠體内達到每公斤8微克的微量即可殺滅，是自然界中毒性最大的神經毒素之一。
在20世紀中葉，随着對神經系統運動電位的研究，科學家們發現，鐵粒毒素（TTX）的毒性是由于鈉離子通道的高度特異性阻斷，抑制了運動電位的産生，導緻神經和肌肉癱瘓。
（河流。圖檔來源：https://curiosity.com/topics/pufferfish-are-incredibly-poisonous-so-why-do-people-eat-them-curiosity/）
除曲安奈德毒素外，還有一種結構相似的小分子神經毒素統稱為貝類毒素（saxitoxin，或STX），是毒性最大的海洋生物毒素，其中毒素與鈉離子通道的結合能力甚至高于河毒性毒素，是導緻神經麻痹中毒的主要原因，意外食用有毒貝類。
由于TTX和STX對鈉離子通道具有超特異性，是以自20世紀70年代以來，它們已被用作分子探針來鑒定鈉離子通道。迄今為止，人類中的九種鈉離子通道亞型根據其與TTX的結合能力被歸類為TTX敏感和非敏感性。
除了TTX、STX等小分子阻滞劑外，大自然中還含有成千上萬種不同長度和成分的肽毒素，這些毒素存在于蛇、蠍子、蠍子、蜘蛛和蜻蜓的毒液中（見笑敖江湖的五毒）。動物使用這些毒素進行自衛或狩獵。很大一部分肽直接作用于電壓門控鈉離子通道，導緻獵物麻痹或被咬人的劇烈疼痛。這些肽毒素通常不會直接阻礙離子滲透，而是通過作用于這些通道的電壓傳感域而引起鈉離子通道的異常激活（開）或失活（關閉），是以這些毒素被稱為"門控修飾劑毒素，GMT"）。由于這些毒素的多樣性和特異性選擇性，更适合藥物，預計在了解它們與鈉離子通道的特定亞型的互相作用的基礎上，将開發出具有小副作用的特定止痛藥或殺蟲劑，是以這些毒素和鈉離子通道複合物的結構一直受到學術界的關注， 制藥業和農業。然而，由于鈉離子通道本身的結構分析困難，這樣的結構資訊完全是空白的。
中原標準時間2018年7月26日，延甯研究組線上發表了一項名為"動物毒素調節電壓門控鈉離子通道的結構基礎"（動物毒素調制電壓門控通道的結構基礎）的線上研究。在此基礎上，電壓門控鈉離子通道NavPaS和門控調節毒素Dc1a的冷凍電鏡結構，以及添加河毒素（TTX）和貝類毒素（STX）分别達到2.8、2.6和3.2，較長的描述了電壓門控鈉離子通道與相關毒素的作用機理。
本研究分析了電壓門控鈉離子通道NavPaS和門控調節器Dc1a、NavPaS和Dc1a河毒素（TTX）以及NavPaS和Dc1a蟾蜍毒素（STX）的冷凍電鏡結構，總體分辨率分别為2.8、2.6和3.2。在此基礎上，研究人員仔細分析了其結構，闡述了電壓澆口鈉離子通道和TTX和STX的機理及其由澆口調節器Dc1a調節的機理。此外，研究人員還看到了與通道選擇篩結合的結構中的鈉離子，并且結合先前的分子動力學模拟研究，該論文提出了這種通道實作鈉離子選擇性的可能機制。
值得一提的是，目前已知2.6采用制冷電子鏡技術來分析膜蛋白結構的最高分辨率，可以清晰地看到TTX、STX小分子和鈉離子的結合。如此高的分辨率，是通過清華大學強大的電鏡平台收集的兩天資料才獲得的。這一結構分析再次表明了冷凍鏡技術在未來藥物篩選中的巨大潛力。
這項工作是延甯課題組成功分析了第一真核鈣離子通道的結構、第一真核酸鈉離子通道的結構、第一鈉離子通道和調控亞底複合物的結構後，在離子通道研究中又取得的重要突破，為轉化應用的基礎研究奠定了基礎。
清華大學生命學院結構生物學高精度創新中心的Yan Ning教授是該研究的作者，醫學院副研究員周強和澳洲昆士蘭大學的Glenn F. King教授提供了Dc1a并進行了功能分析。清華大學醫學院博士後、結構生物學高精度創新中心傑出學者沈偉宗，CLS博士生李章強，昆士蘭大學博士生姜岩，醫學院博士後潘曉靜，結構生物學高精度創新中心傑出學者潘曉靜， 是合著者。清華大學生活學院前博士生吳建平博士也參與了這項研究。通訊作者和第一作者均來自清華大學。國家蛋白質科學中心（北京）清華大學制冷鏡面平台和清華大學高性能計算平台分别為研究的資料收集和資料處理提供了支援，特别感謝清華大學制冷鏡面平台的雷建林博士對資料收集的指導，并感謝平台的其他從業人員。北京結構生物學高精度創新中心（清華大學）、生命科學聯合中心（清華大學）、生物膜與膜生物工程國家重點實驗室、科技部、基金委員會為研究提供了資金支援。加入普林斯頓大學後，Yanning教授獲得了Shirley Tilghman教授的特别資助。
連結：
http://science.sciencemag.org/content/early/2018/07/25/science.aau2596
相關連結 http://www.scotsman.com
NavRh：
http://www.nature.com/nature/journal/v486/n7401/full/nature11054.html
Cav1.1：
http://science.sciencemag.org/content/350/6267/aad2395.long
http://www.nature.com/nature/journal/v537/n7619/full/nature19321.html
導航包：
http://science.sciencemag.org/content/355/6328/eaal4326
電鳗 Nav1.4- β1 複合物：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867417307584