藥理學政策旨在恢複視紫紅質内穩态，預防早期和中期常染色體顯性遺傳性視網膜色素變性的視杆細胞死亡。一種政策是通過增強分子伴侶活性或通過傳遞小分子伴侶來支援突變視紫紅質的折疊。雖然補充維生素A在某些視網膜色素變性患者中顯示出延緩疾病進展的功效，但這些早期研究中缺乏基因診斷，使得維生素A與特定視網膜色素變性變異的相關性變得困難。分子伴侶如78 kDa葡萄糖調節蛋白（GRP78/Bip）的基因過度表達在表達RHOP23H的轉基因大鼠中顯示出視網膜保護作用，進而支援了光感受器可以通過在折疊過程中提供足夠的支援而得到拯救的假設。基于這一概念，體外測試了化學伴侶（4-苯基丁酸）和維甲酸類似物（11個順式鎖定的視網膜、維甲酸苯甲醛和β-紫羅蘭酮），證明了突變視杆蛋白的折疊改善和哺乳動物細胞向質膜的轉運增加。盡管最近有報道稱，每天口服4-苯基丁酸對RhoP23H/+敲入小鼠模型的視網膜具有保護作用，但大多數小分子伴侶沒有公布體内療效的記錄。
為了克服這一障礙，來自美國匹茲堡大學的Yuanyuan Chen團隊采用無偏細胞高通量篩選方法篩選了69000多個小分子，并鑒定了一組小分子，包括YC-001，作為視杆蛋白的非視黃醇伴侶。發現YC-001以微摩爾效力和低細胞毒性拯救了多個錯誤折疊的視紫紅質突變體從内質網到質膜的細胞轉運。與9-順式視網膜不同，YC-001的伴侶活性與光無關。開發非視黃醇伴侶的優勢在于，它通過非共價互相作用與視杆蛋白結合，為視杆蛋白提供額外的結構支援，而天然的11-順式視黃醇是不夠的。此外，它并不阻止視覺色素的形成，這是光傳導和視覺功能所必需的。單次腹腔注射YC-001可成功保護Abca4-/-，Rdh8-/-雙基因敲除小鼠免受強光損傷，表明YC-001具有體内視網膜保護作用。由于YC-001的血清半衰期較短，我們正在積極優化YC-001類似物的化學性質，以提高其在體内的穩定性，進而在RHOP23H/+敲除常染色體顯性遺傳性視網膜色素變性小鼠模型中檢測其慢性視網膜保護作用。未來的研究将集中在改善化合物YC-001的化學性質以提高視網膜的生物利用度和半衰期，或開發眼用緩釋制劑以達到治療RHO相關常染色體顯性遺傳性視網膜色素變性的長期療效和安全性。
文章在《中國神經再生研究（英文版）》雜志2022年 1 月 1 期發表。
文章來源：Xi Y, Chen Y (2022) Pharmacological strategies for treating misfolded rhodopsin-associated autosomal dominant retinitis pigmentosa. Neural Regen Res 17(1):110-112.