逆轉衰老，人類的永恒追求。
比起容貌，科學家們想要的更多是身體機能方面的“年輕化”。在衆多潛在的實作途徑中，靶向清除衰老細胞一直受到廣泛關注。
在最近的《科學》雜志上[1]，日本東京大學醫學科學研究所的研究人員發表了研究成果。他們發現，谷氨酰胺酶1（GLS1）是一個關鍵靶點，它大量分解谷氨酰胺産生的氨中和了衰老細胞中本來可以殺死細胞的酸中毒，使得衰老細胞能夠繼續苟命，抑制住這條途徑後，衰老細胞走向正常死亡，老年小鼠的生理功能和運動能力都得到改善。
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衰老細胞既已喪失分裂能力，又不凋亡，頑固地在體内站牢，它的積累和年齡相關的一系列病理表現有關[2,3]。
研究人員們為了鑒定出适合作為衰老細胞标志物的分子，開發了一種長期培養高純度人衰老細胞的方法，通過nutlin3a瞬時激活p53，這樣建構的衰老細胞高表達p16，CD26，白介素-6和白介素-8，細胞純度（所建構細胞占全部培養細胞的比例）接近100%。
利用短發夾RNA（shRNA）對衰老細胞生存需要的酶進行篩選，在一片“靶子”中，“命中率”最高的就是GLS1。
與未經處理的非衰老細胞相比，GLS1在衰老細胞中的表達顯著增加。在不同方法建構的衰老細胞中，都檢測到了高水準的GLS1。
在80周齡的老年小鼠中，使用GLS1抑制劑消除衰老細胞後，小鼠們與年齡相關的腎小球硬化、腎髒巨噬細胞浸潤和腎功能障礙得到改善，展現在血漿肌酐和尿素這兩個名額的正常化趨勢上。
年輕小鼠（young）、對照組老年小鼠（Mock）和使用GLS1抑制劑的老年小鼠（BPTES）腎髒切片和腎小球硬化症病例、血漿尿素、肌酐水準（由上至下）
和過去發現的一些可以清除衰老細胞的藥物一樣，GLS1抑制劑也可以使得老年小鼠的肺纖維化、肝髒巨噬細胞浸潤和血清白蛋白水準得到改善。
另外，脂肪祖細胞的衰老和随後的脂肪組織萎縮和巨噬細胞浸潤也是自然衰老的特征[4,5]，GLS1抑制劑治療在100周齡的老年小鼠中減輕了組織萎縮和巨噬細胞的侵襲。小鼠與年齡相關的虛弱得到改善，握力和短時懸挂耐力得到提高。
無論是GLS1還是谷氨酰胺，對大家來說都不是陌生的分子。谷氨酰胺早在20世紀50年代就被發現是很多細胞系培養過程中所需要的氨基酸，在之後的這近70年中，它仍然是細胞培養基配方中最豐富的氨基酸。
谷氨酰胺的代謝有許多功能，包括三羧酸循環和一系列支援細胞增殖的生物過程。
在這次的研究中，研究人員也嘗試探究了GLS1和谷氨酰胺在衰老細胞中發揮的作用。
他們發現，腎髒型谷氨酰胺酶型（KGA）-GLS1在不同方式誘導的衰老細胞中都有表達。在細胞衰老的過程中，溶酶體中的不溶性大分子引起溶酶體膜損傷，導緻溶酶體中的氫離子洩漏到細胞中，細胞内pH下降，出現細胞酸中毒。
本來細胞内酸中毒能夠激活BCL2、腺病毒E1B19-kDa互相作用蛋白3（BNIP3）和線粒體通透性轉換孔（mPTP）軸，導緻細胞死亡，但低pH值的酸性環境下，KGA表達增加，分解谷氨酰胺能力增強，這産生了大量的氨，中和了pH值，進而避免了衰老細胞的走向死亡。
通過抑制KGA依賴性的谷氨酰胺分解，研究人員發現，衰老細胞的細胞内酸中毒無法被改善，衰老細胞也就不可避免地走向死亡了。
總的來說，這項研究鑒定出了一個能夠殺死衰老細胞的靶點，在同期發表的評論文章[6]中，評論人員認為，GLS1是目前非常有吸引力的一個靶點，因為谷氨酰胺的代謝在惡性良性腫瘤中也發揮重要作用，而針對GLS1在惡性良性腫瘤治療中的臨床研究已經建立了安全性[7]。未來，還需要更多的研究對它們在人類衰老中的效果進行驗證。
參考資料：
[1] https://science.sciencemag.org/content/371/6526/265
[2] Childs B G, Durik M, Baker D J, et al. Cellular senescence in aging and age-related disease: from mechanisms to therapy[J]. Nature medicine, 2015, 21(12): 1424-1435.
[3] He S, Sharpless N E. Senescence in health and disease[J]. Cell, 2017, 169(6): 1000-1011.
[4] Baker D J, Childs B G, Durik M, et al. Naturally occurring p16 Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan[J]. Nature, 2016, 530(7589): 184-189.
[5] De Cecco M, Ito T, Petrashen A P, et al. L1 drives IFN in senescent cells and promotes age-associated inflammation[J]. Nature, 2019, 566(7742): 73-78.
[6] https://science.sciencemag.org/content/371/6526/234
[7] Altman B J, Stine Z E, Dang C V. From Krebs to clinic: glutamine metabolism to cancer therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2016, 16(10): 619.
本文作者 | 應雨妍