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克隆動物有多難?寫進教科書的克隆羊多利,為何壽命隻有一半?

1996年7月5日,蘇格蘭羅斯林一個柔和的夏夜,曆史上最著名的綿羊之一在羅斯林研究所附近的谷倉裡悄然誕生。她出生時沒有太多的關注,沒有媒體的聚光燈,甚至她的主要創作者伊恩·威爾穆特(Ian Wilmut)也對這一刻一無所知。直到次年2月,這種小動物的存在才被公之于衆。

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一隻注定要踏上|曆史保羅·哈德森 / 維基共享資源

這種淡灰白色的生物看起來像蘇格蘭山丘上的一千隻羔羊,但她的專長很快引發了全世界的争論 - 她是第一個被成功的體細胞克隆的哺乳動物,這是一種使用成年綿羊乳腺細胞核開發的完整生物體。伊恩·威爾莫特(Ian Wilmott)以美國鄉村歌手的名字命名了羊羔多莉·帕頓(Dolly Parton)。

第一隻克隆的綿羊

"clone"來源于希臘語中的"kl",意思是用植物樹枝種植新植物的過程。我們在高中生物學書籍中談到了細胞的全能性,誘導植物細胞的分化和發育比較容易,有很多植物的營養器官甚至不需要任何誘導就能成為新的菌株。在農業生産的悠久曆史中,人類探索過許多植物無性繁殖的方法,自然而然地思考,他們能否以同樣的方式大規模生産具有優良性狀的動物。

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植物克隆很容易實作,猶他州擁有"世界上最大的單一生物"的世界紀錄,一塊克隆的顫抖|通過根部萌發自然生長 斯科特·卡特隆 / 維基共享資源

但生物學書籍也告訴我們,恢複動物細胞的全能性要困難得多。在多莉之前,克隆動物的嘗試已經開始,并取得了一些成功。早在1952年,Robert Briggs和Thomas B. Robert Briggs以及Thomas J. King克隆了Northern Leopard Frog;1963年,孩子克隆鯉魚的第一周。生物技術的進步如何減少斑馬魚?是以,在1981年,斑馬魚被克隆出來。

人們希望克隆技術逐漸應用于高等複雜動物。在多莉生命的頭十年左右,綿羊和小鼠被成功克隆 - 隻使用早期胚胎細胞而不是憂郁的細胞(這聽起來更像是一種輔助生殖技術,而不是複制)。顯然,核移植克隆更容易在低等(或更原始)的動物和分化較少的細胞中實作,這也強調了Dolly的重要性,如上所述,這是第一個使用體細胞核的成功哺乳動物克隆。

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多莉的出生,還記得中學教科書嗎?|斯奎多紐斯 / 維基共享資源

她的核心供體是芬蘭多塞特綿羊,卵子供體是蘇格蘭黑臉羊,很明顯,多莉的性格應該由細胞核決定,當然,她是芬蘭多塞特羊。

克隆是一種危險的技術嗎?

克隆多莉的過程并不那麼順利,與多莉同期一共試育了277個卵子,隻有13個發育成胚胎,胚胎移植後,最終隻生下了多莉一個幼苗。成功率為1:13:277,這表明體細胞移植克隆在1990年代是一種非常不成熟的技術,但這并沒有阻止人們談論它并期待它。

回顧二十世紀,生物醫學領域的許多進步極大地改變了人類的生活方式和社會模式,例如青黴素的發現,遺傳結構的檢測,天花的根除等等。多莉的出生也是其中之一,但與之前的出生不同,多莉的出生促進了人類對自己意義的了解。

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《銀翼殺手2049》講述了克隆人作為奴隸和人類屠殺克隆人的故事|布萊希特蟲 / Flickr

誇張地說,自從多莉被公之于衆以來,"人類"的定義已經發生了變化,如果有借口讓技術差距逃脫,那麼人類現在必須面對這個問題:

"人類能克隆人類嗎?"

在多莉出生之前,克隆人更像是科幻小說的主題,或者是一種技術可能性(例如銀翼殺手),許多人認為這是在不久的将來沒有希望實作的東西。然而,随着多莉的出現,社會對克隆技術的看法一落千丈,甚至有人認為科學的發展已經到了毀滅人類的邊緣。在文藝創作中,《克隆》這一曆史悠久的科幻題材再次大放異彩,《第六天》《逃離克隆島》《月亮》等電影都是這種思潮的反映。

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克隆并非不可能|這些天 Medspace / 維基共享資源

然而,藝術創作隻是藝術創作。至少就目前而言,人類克隆不是任何研究人員計劃的一部分,而且缺乏物質基礎。完全複制的動物克隆是相當有限的,人們已經認識到,物種保護的本質之一是保護遺傳多樣性,簡單地增加個體是沒有意義的。1998年,國内科研團隊成立了一個異質核小體克隆(将大熊貓的細胞核放入其他動物體内使卵母細胞無核化)的繁殖項目,該項目最初取得了一些進展,然後,胚胎合成的高失敗率,加上保護觀念的改變,最終将"克隆拯救物種"的想法被否定。

多莉生來老了?

更重要的是,生命是一個複雜的系統,在與環境互動的過程中産生,人類是社會關系的總和,克隆熊貓軍或克隆軍暫時隻能是科幻。克隆多莉更現實的意義應該在于醫學研究的可能性,如器官的靶向克隆,基因工程動物的複制,甚至誘導人體的自我再生。在多莉出生後的短短幾年裡,生物制藥公司對器官克隆文化的研究如雨後春筍般湧現,他們知道人類的自我意識今天還遠未明朗,人類基因組計劃需要近十年的時間才能完成。

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《侏羅紀公園》展示了|複活的滅絕動物弗蘭克·文森特茲的想象力 / 維基共享資源

然而,克隆熱潮似乎很快就被潑起了冷水。2003年 - 多莉,六歲半,在羅斯林研究所去世,沒有達到綿羊的平均預期壽命 - 11至12歲,死于肺病和關節炎。當時,普遍的觀點是,多莉出生時的遺傳年齡為六歲,與細胞核供體相同。

事實上,在多莉出生時,也有人提出了類似的擔憂,二十世紀初發現的端粒機制似乎暗中決定了多莉的命運。端粒是TTAGGG染色體末端的基本機關,重複堿基序列500至3000次,并與某些蛋白質結合(這意味着哺乳動物端粒,其他生物群具有不同的端粒序列和重複)。随着遺傳物質的每次分裂,端粒被縮短一段,以保護染色體本身免受損傷。

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簡單地說,端粒就像纏繞在鞋帶末端的東西,每當染色體複制時,它就會磨損一些|Ultrabem / 維基共享資源

原始狀态幹細胞中的端粒最長,當端粒縮短為零時,細胞分裂會損害染色體本身,導緻細胞死亡。在一些細胞中,例如卵細胞,有一種延長端粒的酶,而端粒通常在體細胞中缺乏。"克隆綿羊早期衰老"觀點的反對者認為,由于卵細胞帶有端粒酶,是以可能存在延長太短的體細胞端粒的機制。

克隆技術的未來

現實似乎站在悲觀主義者一邊,1999年的一項研究表明,多莉的端粒确實更短,這表明多莉可能經曆了過度衰老,看起來生理細胞克隆似乎走得太遠了。但後續報告提出了反對意見,羅斯林研究所表示,在多莉中沒有發現過早衰老的迹象,她的健康狀況不佳可能是由長期室内生活引起的肺部病變引起的。

2016年的這項新研究更進一步,報告說,13隻克隆綿羊健康地生活到八歲,其中四隻來自多莉的同一細胞系。在他們身上沒有發現任何衰老疾病的證據,基本上排除了溶體成形細胞克隆的不良影響,這表明多莉的死亡很可能是實驗過程中的意外。

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多莉的死因不是細胞衰老|Sgerbic / 維基共享資源

這在生物醫學領域無疑是個好消息,但目前的研究方向主要集中在誘導幹細胞技術(iPScell)上,該技術利用誘導因子來區分成熟的體細胞并恢複到幹細胞狀态。如今的iPScell技術發展迅速,得到了廣泛的應用,但也産生了大量的科學造假。

今天,人們還沒有完全了解克隆動物背後的機制,多莉和她的繼任者給我們帶來了越來越多的機制需要探索,道德和倫理問題需要被識别。雖然不會允許完全克隆人,但在未來,相關的衍生技術仍可能被用來改造甚至重新定義人類。

但那是我們和羔羊不知道的。

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