布列斯特位于蘇聯的最西端，白俄羅斯的最西端，另一邊是波蘭，從布列斯特到東部是基輔，東北部是明斯克和維爾紐斯，然後是莫斯科。1939年德國入侵波蘭後，根據《蘇聯互不侵犯條約》的秘密規定，布列斯特要塞被德國人移交給蘇聯，從那時起，德國人一直與蘇聯接壤。是以，為了讓德國人最終占領莫斯科并吞并蘇聯，布列斯特成為了一個戰場。
當蘇聯傳回布列斯特時，堡壘的修複是由囚犯進行的，到蘇德戰争爆發時，重建尚未完成，許多重型武器陣地尚未建成。當時，駐紮在要塞的蘇軍是蘇聯西部特别軍區第4步兵團第4步兵師第4步兵師和第6奧爾洛夫紅旗師的7個步兵營，1個偵察營和2個炮兵營，第17紅旗布雷斯特邊防軍， 蘇維埃内政部第33獨立工程建設團和第132營，總兵力約9，000人，約300個軍人家庭。
德國人負責攻擊，第2裝甲叢集第12集團軍第45步兵師，為了迅速占領堡壘，德國人還為該部隊裝備了12個炮兵機關，其中包括幾門550-600毫米加農炮，專門用于摧毀堅固堡壘的防禦工事。
6月22日淩晨3點15分.m，蘇德戰争爆發，德軍過河，僅用了12分鐘就渡過了布格河。但是當德國人到達中央要塞時，他們發現盡管有猛烈的炮火，它仍然完好無損，蘇軍立即組織了有效的防禦。6月22日，德軍全天組織了幾次進攻，但遭到蘇軍的頑強阻撓。在戰争的第一天，有21名軍官和290名士兵陣亡，超過了該師在整個波蘭戰役中陣亡的士兵總數。
盡管他們勇敢無畏，蘇聯人在沒有支援的情況下，多次面對自己的重型武器，并堅持到6月30日，當時大部分堡壘被德國人占領。但盡管如此，堡壘中剩餘的蘇軍繼續在廢墟中作戰，有些甚至直到七月底。
蘇聯人殺死了2，500人（德國為4，000人），在整個布列斯特要塞的戰鬥中俘虜了7，223人。德軍陣亡，668人受傷。第二次世界大戰後，蘇聯在20世紀50年代在堡壘中挖掘了832具蘇聯遺骸。布列斯特要塞也成為蘇聯在第二次世界大戰中不屈不撓的象征。1965年，蘇聯政府授予布列斯特要塞"英雄要塞"稱号。這場戰鬥是俄羅斯在2010年作為"戰鬥堡壘"進行的，并獲得了一緻好評。
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