前言
結直腸癌（CRC）是全球範圍内癌症相關死亡的主要原因之一，肝髒是CRC血行轉移最主要的靶器官，肝轉移也是CRC患者最主要的死亡原因。完全手術切除加全身化療是CRC肝轉移患者實作長期生存（5年生存率約為40%）和潛在治愈的最佳治療方法1,2。但實際上，隻有不足30%的患者具備可切除的轉移竈1。是以，如何改善不可切除CRC肝轉移患者的生存狀況成為了臨床研究的重要目标。
今年美國臨床惡性良性腫瘤學會（ASCO）年會上，中山大學附屬第六醫院鄧豔紅教授分享了TransMet試驗的最新研究成果，評估了肝移植聯合化療與單純化療在永久性不可切除的CRC肝轉移患者中的臨床益處，結果顯示，肝移植聯合化療顯著改善了患者的總生存（OS）率。這項研究于2024年9月21日在Lancet上正式發表，為将肝移植聯合化療确立為不可切除CRC肝轉移患者的新标準治療方案提供了有力證據。醫脈通将TransMet試驗的背景、研究方法和關鍵發現整理如下，期待與您一同探索這一領域的前沿進展。
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一
研究背景
對于不可切除CRC肝轉移患者，惡性良性腫瘤降期成為一個重要的治療目标，旨在幫助該類患者進行二次切除。研究表明，在化療有效後進行手術切除可提升患者的5年生存率3，但最終能夠進行二次根治性手術的患者僅為13-50%。是以，全身化療被視為不可切除的CRC肝轉移患者的标準治療方案。
在這種背景下，肝移植最初作為一種有前景的治療方法出現。1980至90年代，歐洲對50名CRC肝轉移患者的肝移植初步結果顯示，5年生存率僅為18%4。由于器官短缺及肝移植常見适應症中的高生存率，CRC肝轉移一度被認為是肝移植的禁忌症。
随着化療效果的提高、移植團隊經驗的增加、對轉移性疾病了解的加深，以及影像學和免疫抑制技術的進步，重新考慮在對化療有反應的精心挑選的CRC肝轉移患者中進行肝移植的必要性顯得愈發重要。挪威的一項試驗的初步結果顯示出良好的前景，該試驗對21名CRC肝轉移患者進行了肝移植，5年生存率達60%5。這些發現為進一步探索通過活體肝移植等其他途徑進行CRC肝轉移肝移植提供了基礎，并增加了在全球實驗性項目中使用肝移植的機會。
盡管如此，肝移植加化療與單純化療的效果仍需在全身治療持續改善的背景下進行驗證。最近的一項系統綜述得出結論，仍需前瞻性試驗來進一步提供證據，以确定肝移植在無法手術切除的轉移性CRC中的作用6。是以，團隊設計了TransMet試驗（NCT02597348），以評估肝移植加化療與單純化療在永久性不可切除的CRC肝轉移患者中的潛在臨床益處。
二
研究方法
TransMet是一項多中心、開放标簽、前瞻性随機對照試驗。納入标準為18-65歲，體能狀态ECOG評分為0-1，經組織學證明的CRC腺癌、BRAF野生型CRC患者，且經獨立驗證小組确認其結直腸肝轉移病竈永久不可切除。并且根據實體惡性良性腫瘤療效評價标準（RECIST），在最後一次化療期間達到穩定病情或部分緩解至少3個月。入組患者以1:1的比例随機配置設定到肝移植聯合化療組或單純化療組。在肝移植聯合化療組中，患者将在接受肝移植手術後，進行個體化的免疫抑制方案。即第0天接受甲基潑尼松龍（10 mg/kg；靜脈注射）、他克莫司（0.1 mg/kg；經胃管給藥）和黴酚酸酯（1 g；靜脈注射；每日兩次）。前14天内維持他克莫司的給藥劑量在6−10 ng/mL，2個月内将黴酚酸酯換為依維莫司（5−8 ng/mL），在引入哺乳動物雷帕黴素靶蛋白抑制劑後将他克莫司的劑量降低至3−5 ng/mL，并在前3−6個月内逐漸減少類固醇劑量。在化療組中，患者進行系統化療，化療類型、持續時間和給藥方式根據惡性良性腫瘤反應和毒性決定。研究的主要終點是5年OS率。次要結果包括3年OS率、3年和5年無進展生存（PFS）率、次要PFS和5年次要PFS率、3年和5年複發率以及與健康相關的生活品質。PFS定義為肝移植後首次複發的時間，次要PFS定義為肝移植後首次複發且未達到二次緩解的時間，用于評估複發治療的效果。
三
研究結果
2016年2月18日至2021年7月5日，共157名患者接受資格評估，其中63名患者因不符合标準被排除（見圖1），共有94名患者被納入意向治療人群。其中47名在肝移植聯合化療組，47名在單純化療組。在剔除有重大偏差的患者後，符合治療方案的人群包括36名肝移植聯合化療組患者和38名單純化療組患者。
圖1 試驗設計
在基線（表1）和随機配置設定時（表2），兩組患者的疾病特征相似。患者的中位年齡為54.0歲（範圍：47.0−59.0），94名患者中55名（59%）為男性，39名（41%）為女性。肝移植聯合化療組患者均有同步轉移，單純化療組除兩人外均有同步轉移。
表1 意向治療人群診斷時基線特征
表2 意向治療人群随機配置設定時基線特征
在肝移植聯合化療組的47名患者中，有38名（81%）在随機配置設定後中位50.5天（範圍：30.0–65.0）内接受了肝移植，其中30名（79%）患者在最後一次化療後2個月内進行手術。有9名患者（19%）因等待肝移植期間出現肝内或肝外進展（5名）、術中發現肝外疾病（3名）或在術前檢查中發現前列腺癌（1名）而未接受肝移植。嚴重并發症發生率為34%，再次移植率為8%，3個月内死亡率為3%，已在先前報告中說明7。
在單純化療組的46名患者，從随機配置設定開始接受了中位數為16（範圍：5-45）個周期的化療，其中6名患者（13%）接受了一線治療，3名患者（7%）接受了二線治療，37名患者（80%）接受了三線治療。3名患者接受了局部消融治療，11名患者接受了放射栓塞治療以增加局部控制。研究期間，9名患者意外地接受了部分肝切除術（7名）或肝移植（2名）。
療效分析顯示，在94名意向治療人群中，中位随訪時間為59.3個月（範圍：42.4−60.2），共報告56例死亡。肝移植聯合化療組的中位生存期未達到，而單純化療組的中位生存期為29.7個月。肝移植聯合化療組的5年OS率為56.6%，而單純化療組為12.6%（HR 0.37 [95% CI 0.21−0.65]；p=0.0003；見圖2A）。肝移植聯合化療組的3年OS率為65.5%，單純化療組為38.9%。
在符合方案人群分析中，肝移植聯合化療組的中位生存期未達到，單純化療組的中位生存期為26.6個月（HR 0.16 [95% CI 0.07−0.33]; p<0.0001；見圖2B）。肝移植聯合化療組的5年OS為73.2%，而單純化療組為9.3%。肝移植聯合化療組的中位PFS為17.4個月，單純化療組為6.4個月，3年PFS率分别為32.9%和3.9%，5年PFS率分别為19.9%和0%（HR 0.34 [95% CI 0.20−0.57]; p<0.0001；見圖2C）。
圖2 肝移植聯合化療組和單純化療組療效分析
在符合方案的肝移植聯合化療組36名患者中，26名（72%）出現了孤立複發，包括肝髒（1名）、肺部（14名）、淋巴結（3名）、其他部位（5名）或多個部位（3名）。其中19名（73%）接受了化療。12名（46%）接受了手術或局部消融（肝髒1名，肺部8名，CRC1名，其他部位2名）。肝移植聯合化療組的中位次要PFS為35.4個月，5年次要PFS率為36.1%（見圖3）。在符合方案分析人群的最後随訪中，肝移植聯合化療組的36名患者中有15名（42%）無疾病存活，而單純化療組僅有1名（3%）。
圖3 符合方案人群中肝移植聯合化療組接受肝移植的患者的次要PFS
安全性分析顯示，40名接受肝移植的患者（來自任一組）中有32名（80%）觀察到了110起嚴重不良事件，僅接受化療的54名患者中有45名（83%）觀察到了69起嚴重不良事件。在肝移植聯合化療組的36名接受移植的患者中，有3名（8%）因原發性功能不全、術後發現移植物中膽囊癌或因過大肝移植物導緻的腔靜脈阻塞而進行再移植。1名患者術後因多髒器功能衰竭死亡。最常見的3級或更嚴重的并發症為膽道并發症（n=4）、肺部并發症（n=3）、早期移植物功能不全（n=3）、原發性功能不全（n=2）、術後出血（n=2）和淺表部位感染（n=2；見表3）。
表3 符合方案人群中肝移植聯合化療組的術後并發症情況
肝移植聯合化療組有8名（36%）出現3級或4級毒性反應（見表4）。單純化療組有17名（47%）出現與化療相關的3級或4級毒性反應（見表4）8,9。
表4 符合方案人群中随機分組後與化療相關的毒性反應
健康相關的生活品質分析顯示，在符合方案人群中，有55名（74%）的健康相關生活品質資料可用。肝移植聯合化療組的QLQ-C30全球健康評分中位數為75（範圍：58–83），單純化療組為71（範圍：58–83），兩組之間在QLQ-C30評分上沒有顯著差異。随着時間的推移，全球健康評分在兩組之間沒有顯著變化。然而，單純化療組的身體功能呈現逐漸下降的趨勢，并且疲勞、疼痛、呼吸困難和食欲下降等症狀也有所增加。
四
研究結論
研究表明，肝移植聯合化療相較于單純化療，可顯著改善不可切除CRC肝轉移患者的OS率，并為部分患者提供治愈的可能。成功實施肝移植後的患者生存率與常見肝移植适應症中的生存率相似。這些結果支援将肝移植确立為不可切除的CRC肝轉移患者的新标準治療方案，可能會改變目前的臨床實踐。
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撰寫：Aurora
審校：Babel
排版：Aurora
執行：Babel
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