前言
Nature Reviews Clinical Oncology（IF=81.1）釋出綜述“Precision therapeutics and emerging strategies for HR-positive metastatic breast cancer”，對目前HR+轉移性乳腺癌的精準治療和新興政策進行了系統闡述，上一期，醫脈通小編已整理文章内分泌治療與靶向/聯合治療部分。
文獻精讀丨快來充電！關于HR陽性晚期乳腺癌的新興治療（抗雌激素療法篇）
文獻精讀丨快來充電！關于HR陽性晚期乳腺癌的新興治療（靶向與聯合治療篇）
本文将繼續為大家分享抗體藥物偶聯物（ADC）的研究現狀與進展。
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背景
目前臨床上，乳腺癌可根據受體狀态和蛋白質的表達分為三種亞型：激素受體陽性（HR+，約占70%）、HER2陽性（HER2+，約占20%）和三陰性（TNBC，約占10%）。作為乳腺癌最常見的亞型，深入了解控制HR惡性良性腫瘤進展的基因組和分子因素，并利用這些見解開發新穎的個體化療法已成為研究的關鍵領域。雌激素相關的細胞内信号通路調節着多種基因的表達，這些基因對于細胞存活和增殖至關重要，包括關鍵的細胞周期調節成分。現代醫學緻力于管理早期和晚期HR+乳腺癌患者，優先考慮減弱相關内分泌和靶向治療，同時盡量避免治療相關不良反應。
抗體藥物偶聯物（ADC）是一類獨特的藥物，結合了單克隆抗體與細胞毒性有效載荷。這種設計使得有效載荷能夠被精準地遞送至表達特定細胞表面抗原的惡性良性腫瘤細胞，進而在理想情況下實作抗惡性良性腫瘤活性，同時将脫靶AE的發生風險降至最低。此外，ADC還可能通過旁觀者效應進一步增強對惡性良性腫瘤細胞的殺傷作用。目前，部分藥物已獲批上市。
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進入臨床實踐的新型藥物
德曲妥珠單抗（T-DXd）
T-DXd是一種靶向HER2的ADC，其有效載荷為新型拓撲異構酶I抑制劑。除了被準許用于HER2+惡性良性腫瘤患者外，根據DESTINY-Breast04的研究結果，T-DXd還獲批用于HER2-低表達晚期乳腺癌患者。
DESTINY-Breast04是一項随機III期試驗，旨在比較T-DXd與醫生選擇的化療在既往接受化療後不可切除或轉移性HER2-低表達乳腺癌患者中的療效，入組患者多數（88.7%）表現為HR+疾病，約65%的患者曾接受過CDK4/6抑制劑治療。結果顯示，T-DXd與中位PFS的顯著改善相關（10.1 vs 5.4個月；HR 0.51，95% CI 0.40-0.64；P < 0.001），同時中位OS改善（23.9 vs 17.5個月；HR 0.64，95% CI 0.48–0.86；P = 0.003）。T-DXd組中52.6%的患者發生≥3級AE，而化療組為67.4%。
在DESTINY-Breast06試驗中，評估了内分泌難治性HER2-低表達晚期乳腺癌患者在接受細胞毒性化療前使用T-DXd的效果。該III期試驗招募了在内分泌治療後進展的HR+/HER2-低或HER2超低（IHC > 0但<1+）乳腺癌患者，随機配置設定接受T-DXd或臨床醫生選擇的化療。與臨床醫生選擇的化療相比，T-DXd在HER2-低表達亞組中與中位PFS的改善相關（13.2 vs 8.1個月；HR 0.62；95% CI 0.51–0.74；P < 0.0001），在HER2-超低患者中也觀察到類似趨勢（13.2 vs 8.3個月；HR 0.78；95% CI 0.50–1.21）。與接受化療的患者相比，所有接受T-DXd的患者的中位治療持續時間更長（11 vs 5.6個月），且ORR更高（HER2-低：56.5% vs 32.2%；HER2-超低：61.8% vs 26.3%）。
戈沙妥珠單抗（SG）
SG是一種結合了拓撲異構酶抑制劑SN-38的抗TROP2單克隆抗體的ADC，已在包括乳腺癌在内的多種實體瘤的臨床前模型中顯示出活性。TROP2與癌細胞的粘附和增殖密切相關，在所有乳腺癌亞型中均有表達，且在三陰性乳腺癌（TNBC）和HR+乳腺癌中表達水準高于HER2+乳腺癌。
基于随機III期ASCENT試驗中觀察到的PFS和OS的顯著改善，SG最初獲批用于轉移性TNBC患者。在III期TROPiCS-02試驗中，比較了SG與醫生選擇的化療治療既往接受過CDK4/6抑制劑和紫杉烷類藥物的治療的内分泌治療耐藥的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的療效。
結果顯示，接受SG治療的患者中位PFS顯著改善（5.5 vs 4個月；HR 0.66，95% CI 0.53-0.83；P = 0.0003），中位OS也有所提高（14.4 vs 11.2個月；HR 0.7，95% CI 0.65–0.96；P = 0.02）。大多數患者出現了≥3級AE，研究組為74%，對照組為60%，其中最常見的AE為中性粒細胞減少和腹瀉。
目前，III期ASCENT-07試驗正在招募内分泌治療耐藥但未接受過化療的轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者。該試驗将患者随機配置設定至SG組或醫生選擇的化療組，主要終點為PFS。
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探索中的藥物
Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）
Dato-DXd是一種結合了有效載荷deruxtecan的靶向TROP2的ADC。在表達TROP2的臨床前模型中Dato-DXd顯示出顯著的抗惡性良性腫瘤活性。
I期TROPION-PanTumor01試驗正在評估Dato-DXd在既往接受過多線治療的實體瘤患者中的療效，其中95%曾接受過三線治療，且包括CDK4/6抑制劑。初步資料顯示，患者CBR為41%，98%發生了AE（41%為3≥級AE），最常見的AE包括疲勞、惡心和口腔炎；有1例患者出現了2級間質性肺病，且被認為與治療相關。
TROPION-PanTumor01結果促使了III期TROPION-Breast01試驗的開展，該試驗比較了Dato-DXd與研究者選擇的化療在既往接受過内分泌治療及一線或二線化療後疾病進展的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者中的療效。結果顯示，接受Dato-DXd的患者中位PFS顯著改善（6.9 vs 4.9個月；HR 0.63，95% CI 0.52-0.76；P < 0.0001）。此外，接受Dato-DXd的患者≥3級AE發生率也較低（20.8% vs 44.7%）。目前，OS資料尚不成熟。
Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）
HER3-DXd是一種抗HER3單克隆抗體（patritumab）與deruxtecan結合的ADC。該藥物能夠抑制ERBB3野生型和突變型乳腺癌細胞的生長。單臂II期ICARUS-Breast01試驗評估了HER3-DXd在既往接受過内分泌治療、CDK4/6抑制劑和轉移性化療的HR+/HER2-乳腺癌患者中的療效和安全性，且無論HER3狀态。在56例接受研究并可進行初步分析的患者中，16例患者達到部分緩解（PR），30例患者疾病穩定（SD）。最常見的AE包括疲勞和惡心，其中1例患者出現1級間質性肺病。
Sacituzumab tirumotecan（SKB264）
SKB264是一種靶向TROP2的抗體藥物偶聯物（ADC），其有效載荷為拓撲異構酶I抑制劑，目前正在進行臨床開發，旨在治療多種實體瘤患者，包括晚期乳腺癌。兩項III期臨床試驗正在招募HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（NCT06312176、NCT06081959）。
參考文獻：
Lloyd, M.R., Jhaveri, K., Kalinsky, K. et al. Precision therapeutics and emerging strategies for HR-positive metastatic breast cancer. Nat Rev Clin Oncol (2024). https://doi.org/10.1038/s41571-024-00935-6
編輯：Ryland
審校：Uni
排版：Ryland
執行：Babel
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