引言
細胞外Ca2+在許多生理過程中起着至關重要的調節作用，而鈣敏感受體（Calcium Sensing Receptor，CaSR）是一種G蛋白偶聯受體（GPCR），通過感應細胞外Ca2+水準的變化，調控甲狀旁腺激素（PTH）的分泌以及Ca2+的吸收和排洩，進而維持體内鈣穩态。CaSR的異常活性已被發現與多種疾病相關，包括甲狀旁腺功能亢進症、慢性腎病、骨質疏松症和某些癌症。
在慢性腎病（CKD）患者中，腎功能逐漸衰退，鈣磷代謝的失衡會引發繼發性甲狀旁腺功能亢進症（sHPT），導緻PTH過度分泌，引發骨病、心血管疾病以及其他并發症。CaSR在CKD中的調節作用至關重要，當CaSR感應到低鈣水準時，會刺激更多的PTH分泌，進一步加劇鈣磷代謝失衡，形成惡性循環。為了阻止這種循環，患者通常需要藥物來降低PTH水準。傳統的正向變構調節劑（PAMs,Positive Allosteric Modulators），如cinacalcet，已被準許用于透析中的CKD患者治療sHPT。然而，這些藥物的副作用，尤其是低鈣血症，限制了其在臨床中的廣泛應用。
是以，針對CaSR的新藥物開發，尤其是能夠降低PTH水準而不引起低鈣血症的新型PAMs，已成為治療CKD相關甲狀旁腺功能亢進的一個重要研究方向。這些新型PAMs有望為CKD患者提供更加安全有效的治療選擇，減少藥物副作用并提高生活品質。
最近，美國斯坦福大學Georgios Skiniotis研究組與加州大學舊金山分校的Brian Shoichet研究組和Wenhan Chang研究組合作，在Science雜志上發表了一篇題為Large library docking identifies positive allosteric modulators of the calcium-sensing receptor（第一作者：劉芳語、吳正國）的研究論文。該研究利用基于結構的虛拟庫對接方法，篩選出了超過20種新的CaSR PAMs。
通過冷凍電鏡分析，研究人員發現新型PAMs能将CaSR穩定在一種新的結構狀态，并在小鼠實驗中證明，這些PAMs可以有效減少PTH的分泌，而不會引發低鈣血症。
這是首次通過實驗對比超大分子庫（12億分子）與傳統分子庫（270萬分子）的有效性。實驗表明，超大分子庫在發現PAMs時，不僅數量更多，而且這些PAMs的活性更強。研究結果顯示，超大分子庫的新型PAMs的命中率比傳統庫高出2.7倍，活性分子的效力甚至高達傳統庫的37倍。
（Credit: Science）
盡管如此，新型CaSR PAMs能夠減少PTH分泌卻不引發低鈣血症的具體機制仍有待進一步研究。未來的研究可能會為這一機制提供更多見解，并推動更為安全有效的治療藥物開發。
參考文獻
https://doi.org/10.1126/science.ado1868
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“BioArt”
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