前言
恰到好處的新适應症獲批，讓一切成了最好的安排。
2024年9月30日，康方生物宣布，國家食品藥品監督管理局（NMPA）準許卡度尼利單抗聯合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管結合部（G/GEJ）腺癌患者的一線治療。
卡度尼利單抗由康方生物自主研發，是全球首款PD-1/CTLA-4雙特異性抗體，2022年6月已獲批後線治療宮頸癌，此次“一線胃癌全人群”為第二項适應症。
在幾天前，美國食品藥品監督管理局（FDA）召開了惡性良性腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）會議，重新評估PD-1抑制劑在胃癌治療中的适用人群。會議結果以10票贊同、2票反對、1票棄權的（10:2）高票通過，認為在PD-L1表達低于1的晚期HER2陰性微衛星穩定型胃和胃食管交界處（GEJ）腺癌患者中，PD-1抑制劑作為一線治療的風險大于收益。
盡管FDA還未正式“宣判”收緊适應症，但PD-L1陰性胃癌患者群體的一線治療已經事實上出現了免疫療法的缺口。中國本就是胃癌大國，而在中國胃癌患者裡，PD-L1 CPS＜5的患者占比過半，PD-L1陰性患者占比近40%，如此龐大的患者群體急需一款可靠的免疫療法。
作為胃癌領域首個免疫雙抗藥物，卡度尼利單抗成為最好的補充。
更新！進入胃癌免疫2.0時代
免疫療法已經在胃癌一線治療中确立了基石地位。
與放療和化療等傳統的治療手段相比，惡性良性腫瘤免疫治療具有特異性強，不良反應小的優點。對于形成免疫逃逸的惡性良性腫瘤細胞，通過外部手段幹預機體免疫系統使其重新啟動，可以恢複、提高機體的抗惡性良性腫瘤免疫反應，達到控制甚至特異性清除惡性良性腫瘤的治療目的。
在胃癌免疫治療時代，化療的抗惡性良性腫瘤功能已經在單純的惡性良性腫瘤殺傷基礎上，增加了激活免疫的作用。對于PD-L1 CPS＞5的胃癌，PD-1單抗聯合化療一線治療已經可以取得超過19個月的總生存獲益，單獨化療時代不足12個月的中位總生存期（mOS）相比，提升了50%以上。
但在PD-L1低表達或陰性的患者裡，PD-1單抗卻力有未逮。畢竟，作為一個單靶點抑制劑，靶标的表達豐度對療效的影響不可能不大。RATIONALE-305研究裡，PD-L1 CPS＜1的患者接受PD-1單抗聯合化療相較單獨化療甚至增加了死亡風險，HR值達到了1.01。
免疫療法的疊代更新勢在必行。雙免疫檢查點抑制是一種可行的思路。
PD-1和CTLA-4都是已經成藥的成熟免疫檢查點，兩者的協同作用也在過去的幾年裡得到驗證，但PD-1單抗聯合CTLA-4單抗的毒性增加使其應用場景十分受限，目前僅被CSCO指南納入dMMR/ MSI-H胃癌治療的2級推薦中，也無法聯合化療使用。
卡度尼利單抗作為PD-1/CTLA-4雙抗，成功打破僵局。
其在設計之時就在抗體的Fc片段部分引入突變，消除其與Fcγ受體（FcγRs）和C1q的結合，避免了Fc介導的效應功能，包括抗體依賴的細胞毒作用（ADCC）、抗體依賴的細胞吞噬作用（ADCP）以及補體依賴的細胞毒性（CDC）。這些特性都有助于減少藥物的毒性反應。
此外，相較于單獨使用PD-1單抗，卡度尼利單抗在高密度PD-1和CTLA-4共表達的環境下顯示出更高的結合親和力，能更牢固地結合到目标上，增加在惡性良性腫瘤區域内的藥物保留時間，治療更加精準。當惡性良性腫瘤微環境中的PD-1和CTLA-4共同高表達時，同樣有助于減毒增效。
這些改造帶來了臨床上的質變，讓胃癌免疫治療正式進入2.0時代。
重新定義全人群獲益，指南超前推薦
2024年AACR大會上，卡度尼利單抗一線治療胃癌的大型III期臨床試驗COMPASSION-15研究中期分析結果以口頭彙報的形式重磅公布，胃癌免疫“雙擎時代”正式到來。
研究設計層面，COMPASSION-15研究納入PD-L1 CPS＜1的患者占比高達22.95%（140/610），PD-L1 CPS＜5的患者占比達到49.84%（304/610），相較目前所有已獲批胃癌适應症PD-1單抗的III期臨床研究均高出10%以上，與大陸胃癌患者的人群分布高度一緻，提供了紮實的證據。
對于PD-L1低表達的患者，結果顯示，在中位随訪18.69個月時卡度尼利單抗聯合化療的mOS可達到14.8個月，優于對照組單獨使用化療的11.1個月，HR值為0.70；無論是mOS的絕對值，還是HR的獲益，在同類研究中都是最佳。在PD-L1 CPS＜1的人群中，卡度尼利單抗聯合化療的HR值也降低至了0.77，獲益可觀，填補了胃癌PD-L1低表達治療空白。
對于PD-L1≥5的患者，截止随訪時間時mOS尚未達到（對照組：10.6個月，HR 0.56）。在全人群中卡度尼利單抗聯合化療組的mOS也達到了15個月（對照組：10.8個月，HR 0.62）。與PD-1單抗的III期臨床資料相比，COMPASSION-15研究各亞組分析均顯示出療效上的優勢。重新定義了“全人群獲益”。
優質的資料和嚴謹的試驗設計讓卡度尼利單抗在還未獲批時就被納入了指南推薦。
在今年更新的2024 版《CSCO 胃癌診療指南》及2024 版《CSCO 免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》中，卡度尼利單抗聯合化療方案已被推薦用于晚期胃癌(HER2 陰性)一線治療（無論 PD-L1 表達狀态）。
由于還未獲批，僅被納入了III級推薦，但證據等級已經是所有PD-L1低表達人群推薦治療方案中的IA類，含金量得到了中國權威指南的認可。
時來天地皆同力
在這個免疫療法市場競争已經幾近飽和的時代，能在獲批前獲得FDA專家咨詢委員會的加持，擠出一塊市場空白，卡度尼利單抗的獲批得盡天時。
在胃癌這個中國高發的癌種裡，用IA類證據為中國占比過半的PD-L1低表達患者提供了堅實的循證，卡度尼利單抗的使用獨占地利。
擁有天時、地利的加持，給這款在開發過程中充滿“人和”的藥物，塑造了巨大的市場期待與患者需求。
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