引言
軟骨組織由單一的軟骨細胞組成，缺乏血管神經分布，同時軟骨細胞增殖能力差，一旦損傷修複極其困難。自體軟骨細胞移植是治療軟骨缺損的理想細胞來源，但供體細胞來源有限，體外擴增培養時容易産生去分化，丢失透明軟骨的主要成分——Ⅱ型膠原（COL2A1）的表達。多能幹細胞或成體幹細胞可通過适當的誘導方式再生軟骨，但現有的分化及擴增過程中難以完全消除異質細胞，并易産生肥大退變傾向，Ⅹ型膠原（COL10A1）表達增加。獲得并維持軟骨細胞的表型是軟骨再生醫學研究的關鍵。
2024年9月30日，南方醫科大學白曉春、高學飛研究組在Cell Stem Cell 上發表标題為A human organoid drug screen identifies α2-adrenergic receptor signaling as a therapeutic target for cartilage regeneration的研究論文，報道了通過建構人軟骨類器官高通量篩選系統，發現靶向α2腎上腺素受體（α-AR）促進軟骨分化并抑制軟骨肥大的研究。α2-AR抑制劑酚妥拉明（Phentolamine）是一種FDA準許的上市藥物，能在體外抑制人軟骨類器官及人軟骨外植體的退變，并在體内促進内源性幹細胞原位再生為透明軟骨，避免了纖維軟骨形成的命運。
該研究基于人擴充潛能幹細胞（hEPSC），建構了含COL2A1mCherry和COL10A1eGFP雙熒光報告基因的軟骨類器官。該類器官可在體外實時監測軟骨形成及肥大過程，并具有與人類軟骨類似的層次結構。通過對兩千餘種FDA 準許的上市藥物庫進行高通量篩選揭示α-AR抑制劑酚妥拉明能誘導軟骨形成并抑制肥大，而α2-AR激動劑抑制軟骨形成并刺激肥大。機制分析揭示α2-AR信号通路通過cGMP依賴途徑産生分泌性白細胞蛋白酶抑制劑（SLPI），進而誘導肥大變性。體内研究發現，酚妥拉明可促進小鼠及小型豬軟骨缺損及微骨折造模後激活的内源性幹細胞向透明樣軟骨再生，避免了纖維軟骨形成；體内移植SLPI敲除的軟骨類器官可維持透明軟骨表型，并促進關節軟骨缺損的修複。
綜上所述，該研究工作表明靶向α2-AR或SLPI是軟骨再生的有效政策；α-AR抑制劑酚妥拉明是一種有前景并且易于臨床轉化的軟骨損傷治療手段。
模式圖（Credit: Cell Stem Cell）
參考文獻
https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.09.001
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“BioArt”
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