慢性乙型肝炎(CHB)是大陸常見的肝髒慢性發炎性疾病，常導緻肝實質持續損傷，繼而發生肝纖維化，最終可導緻肝硬化、肝功能衰竭、肝癌等不良結局。然而目前尚不明确免疫耐受期CHB患者的不同B肝病毒(HBV) DNA水準與肝纖維化的關系。近期，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院吳超教授、黃睿副教授團隊聯合蘇州市第五人民院朱傳武、朱莉教授團隊及淮安市第四人民醫院劉興祥教授團隊，探讨了HBeAg陽性、丙氨酸轉氨酶(ALT)正常且HBV DNA相對較高的CHB患者肝纖維化與HBV DNA水準之間的關系，醫脈通特此摘譯，以供臨床醫生參考。
一、
研究方法
研究納入來自江蘇省三家醫院的622例ALT正常HBV DNA≥6 log10IU/mL的HBeAg陽性CHB患者。根據患者HBV DNA水準高低分為三組：HBV DNA較低水準組（6-7 log10IU/mL，n = 117）、HBV DNA中等水準組（7-8 log10IU/mL，n = 324）以及HBV DNA高水準組（≥8 log10IU/mL，n = 181）。使用APRI、FIB-4、瞬時彈性成像或肝活檢評估肝纖維化。
二、
研究結果
1. 臨床特征
患者中位年齡為33.0歲，其中男性患者占57.9%。ALT、HBsAg、HBeAg、HBV DNA中位數分别為24.0 U/L、4.6 log10IU/mL、3.1 log10S/CO和7.7 log10IU/mL（表1）。APRI和FIB-4中位數分别為0.27和0.72（表2）。152例患者接受肝髒瞬時彈性成像檢查，66例患者接受肝活檢，LSM中位數為5.7 kPa，肝活檢确診為顯著纖維化（≥S2）的患者占36.4%（表2）。
表1 不同HBV DNA亞型臨床特征比較
表2 不同HBV DNA亞型肝纖維化程度比較
2. 不同HBV DNA亞型臨床特征及肝纖維化比較
HBV DNA較低水準組、中等水準組及高水準組患者占比分别為18.8%、52.1%和29.1%。
與中等水準及高水準HBV DNA的患者相比，HBV DNA較低水準的患者年齡更大，男性比例、AST水準、堿性磷酸酶(ALP)水準、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)及總膽紅素(Tbil)水準更高，P＜0.05。而與中等水準及高水準HBV DNA的患者相比，HBV DNA較低水準的患者PLT水準、白蛋白（ALB）水準及HBsAg水準更低，P <0.05。（表1）
在肝纖維化方面，HBV DNA較低水準組患者的肝纖維化程度高于中等水準及高水準組，較低水準組患者APRI為0.33，中等水準組為0.26，高水準組為0.26，P <0.001；較低水準組患者FIB-4為1.03，中等水準組為0.71，高水準組為0.68，P <0.001；較低水準組患者LSM為7.1kPa，中等水準組為5.6kPa，高水準組為5.5kPa，P =0.086。
對66例接受肝活檢的患者進行亞組分析，結果顯示，HBV DNA較低水準組患者顯著纖維化（72.7% vs. 34.1% vs.14.3%，P =0.009）及肝硬化（18.2% vs. 2.4% vs.0%，P =0.009）患者比例顯著高于中等水準及高水準組（表2）。
總體而言，與中等水準及高水準HBV DNA的患者相比， HBV DNA較低水準患者出現顯著肝纖維化（24.8% vs. 9.9% vs. 3.3%，P <0.001）和肝硬化（7.7% vs. 2.5% vs. 1.1%，P=0.004）的比例更高（圖1A、B）。
圖1 不同 HBV DNA 亞型中顯著纖維化和肝硬化的比例
3. IT期CHB患者顯著肝纖維化的相關因素
采用Logistic回歸分析方法，分析IT期CHB患者存在顯著肝纖維化的相關因素（表3）。在單變量分析中，男性、中性粒細胞、淋巴細胞、ALP、GGT、Tbil水準較高、ALB和HBV DNA水準較低與顯著肝纖維化相關。在多變量分析中，相對于高水準HBV DNA，較低水準HBV DNA（OR=4.968，95%CI 1.706～14.473，P =0.003）和中等水準HBV DNA（OR=3.095，95%CI 1.165～8.222，P =0.023）仍然是顯著肝纖維化的獨立危險因素。
表3 與顯著肝纖維化相關的臨床參數分析
4. 不同年齡組HBV DNA水準與肝纖維化的關系
年齡<30歲患者中，HBV DNA較低、中、高的比例分别為11.0%、58.1%和31.0%。三組之間的APRI、FIB-4、LSM值以及顯著肝纖維化和肝硬化比例均無明顯差異（圖1C和D）。年齡<30歲組有8例患者接受了肝活檢。雖然HBV DNA較低水準組患者（75.0%）顯著肝纖維化的比例高于中等組患者（25.0%）和高水準組患者（20.0%），但差異無統計學意義（P =0.129）。
年齡≥30歲患者中，與HBV DNA中等水準和高水準患者相比，較低水準組患者的APRI值（0.35 vs. 0.27 vs. 0.25，P<0.001 ）、FIB-4值（1.16 vs. 0.79 vs. 0.71，P <0.001）和LSM值（7.4 vs. 5.5 vs. 5.5，P =0.033）更高。與HBV DNA中等水準和高水準患者相比，較低水準組患者的顯著肝纖維化（26.0% vs.11.1% vs.2.3%，P <0.001）和肝硬化（9.0% vs. 3.0% vs. 0.8%，P =0.003）的比例也更高（ 圖1 E和F）。
在年齡<30歲患者組中，HBV DNA水準與顯著纖維化無關。然而，在年齡≥30歲組中，與高HBV DNA相比，中等HBV DNA（OR 6.487，95%CI 1.489–28.255，P =0.013）和較低HBV DNA（OR 8.618，95%CI 1.836–40.458，P =0.006）是顯著纖維化的獨立危險因素（表4）。
表4 不同年齡組與顯著肝纖維化相關的臨床參數分析
三、
研究結論
對于ALT正常且病毒載量較高的HBeAg陽性CHB患者，較低的HBV DNA水準與更嚴重的肝纖維化相關，尤其是對于30歲以上的患者。這些患者更應積極評估纖維化程度，并考慮抗病毒治療。
專家履歷
吳超 教授
- 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院感染科主任醫師、教授、博士生導師
- 江蘇省醫學會感染病學分會前主任委員
- 中華醫學會感染病學及肝病學分會委員
- 南京大學病毒與感染病研究所所長
- 美國、歐洲肝病學會（AASLD）（EASL）會員
- 歐洲臨床微生物與傳染病學會（ESCMID）會員
- 以第一負責人承擔國家自然科學基金及重大專項4項、國家傳染病重大專項子課題及省部級科研項目8項
- 發表SCI收錄論文150餘篇，包括Lancet Infect Dis、Lancet Gastroenterol Hepatol、Lancet Reg Health West Pac、JAMA Network Open、J Hepatol、Hepatology、Am J Gastroenterol、Aliment Pharmacol Ther等，其中3篇論著入選ESI高被引論文。為10餘個SCI期刊的編委及特約審稿人。
參考文獻：
Wang J, Zhu L, Zhang Z, Zhang S, Pan Y, Li Y, Cao F, Jiang C, Fan T, Xiong Y, Liu J, Chen Y, Yin S, Tong X, Zhu C, Liu X, Li J, Wu C, Huang R. Lower HBV DNA level is associated with more severe liver fibrosis in HBeAg-positive chronic hepatitis B with normal alanine transaminase. Virol J. 2024 Jun 4;21(1):127. doi: 10.1186/s12985-024-02368-0. PMID: 38835029; PMCID: PMC11151594.
醫脈通是專業的線上醫生平台，“感覺世界醫學脈搏，助力中國臨床決策”是平台的使命。醫脈通旗下擁有「臨床指南」「用藥參考」「醫學文獻王」「醫知源」「e研通」「e脈播」等系列産品，全面滿足醫學工作者臨床決策、擷取新知及提升科研效率等方面的需求。