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在抗擊肺癌的征途上，免疫治療如同一道破曉的曙光，為患者帶來了前所未有的生存希望。不久前，作為國産原研PD-(L)1單抗中的引領者，替雷利珠單抗（百澤安，TEVIMBRA）再度取得重大突破：歐盟委員會（EC）正式準許了替雷利珠單抗用于一線和二線及以上治療非小細胞肺癌（NSCLC）的三項适應證1，替雷利珠單抗由此成為了首個且目前唯一*海外獲批NSCLC适應證的中國自主研發的PD-(L)1抑制劑。同時，替雷利珠單抗聯合依托泊苷和鉑類化療用于廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）一線治療的适應證也獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）準許上市，為廣大SCLC患者帶來免疫治療的新選擇。
值此契機，我們有幸邀請到河北醫科大學第四醫院的汪治宇教授，以其專業的視角，為我們解讀并點評此次獲批的具體内容、意義以及替雷利珠單抗在小細胞肺癌領域的最新進展。
- 汪治宇 教授 -
- 河北醫科大學第四醫院惡性良性腫瘤免疫科科主任、主任醫師、博士生導師
- 河北醫科大學醫學與健康研究院幹細胞與免疫細胞研究中心副主任
- 河北醫科大學第四醫院科研處副處長
- 中華醫學會惡性良性腫瘤分會青年理事
- 河北省抗癌協會惡性良性腫瘤生物治療專業委員會主任委員
- 河北省免疫學會惡性良性腫瘤生物治療專業委員會主任委員
- 河北歐美同學會醫師分會秘書長
- 河北省抗癌協會惡性良性腫瘤内科專委會常委
- 河北省醫師協會惡性良性腫瘤科醫師分會秘書
- 河北省免疫學會常務理事
- 中國免疫協會會員
全線覆寫，一枝獨秀，替雷利珠單抗攜三項NSCLC适應證問鼎歐盟
汪治宇教授自豪地回顧了替雷利珠單抗的“出海”曆程。2023年9月，替雷利珠單抗首次跨出國門，其在全球多中心、III期RATIONALE-302研究中的卓越表現獲得了EC的認可，并正式準許替雷利珠單抗治療既往接受過含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）的适應證在歐洲上市，其後更以破竹之勢于2024年3月獲得了美國食品藥品監督管理局（FDA）的準許。此次是替雷利珠單抗繼食管癌适應證後在歐盟的第二次獲批，也是目前唯一在海外獲批NSCLC适應證的國産PD-(L)1抑制劑。
汪治宇教授介紹，此次獲批是基于替雷利珠單抗在晚期NSCLC的三大研究結果，包括RATIONALE-307研究（晚期一線肺鱗癌）2、RATIONALE-304研究（晚期一線非鱗癌）3及RATIONALE-303研究（經治的NSCLC）4。這三項研究共納入1,499例患者，為替雷利珠單抗在NSCLC的應用提供了強有力的循證醫學證據。
對于一線治療晚期肺鱗癌，替雷利珠單抗展示出媲美靶向治療的高客觀緩解率（ORR）。RATIONALE-307研究2顯示，替雷利珠單抗治療緩解率高達74%，中位無進展生存期（mPFS）達到9.6個月，與單純化療組相比顯著降低疾病進展風險57%；中位總生存期（mOS）達26.1個月，死亡風險下降47%，為晚期肺鱗癌患者帶來長生存獲益。對于一線治療晚期非鱗狀NSCLC，RATIONALE-304研究3顯示，替雷利珠單抗聯合化療顯著阻斷疾病進展，mPFS達9.8個月，疾病進展風險顯著降低37%；mOS達21.6個月，顯著降低死亡風險32%。更值得一提的是， RATIONALE-304研究入組患者中40%以上惡性良性腫瘤細胞PD-L1表達＜1%，同時超過35%患者存在遠端轉移。相較同類研究，RATIONALE-304研究入組基線更具挑戰，但也更貼近真實臨床，能夠更清晰地指導臨床用藥。對于晚期經治的NSCLC，RATIONALE-303研究4顯示了替雷利珠單抗治療的優異療效，mOS達16.9個月，mPFS達4.2個月，ORR達23%，且不限PD-L1表達，鱗癌及非鱗癌患者均全面獲益，為晚期NSCLC經治患者帶來了新的生機。
汪治宇教授認為，替雷利珠單抗此次在歐盟獲批具有多方面的重要意義。首先，從大陸創新藥全球化角度看，替雷利珠單抗能在大瘤種領域成功進入歐盟市場，展示了中國制藥行業的國際競争力，向世界證明了中國有能力研發出具有國際水準的創新藥物。這無疑标志着中國創新藥物在全球範圍内的認可度和競争力得到提升，并将鼓勵更多的中國制藥企業加大研發投入，推動更多創新藥物走向國際市場，同時也進一步促進了全球藥物研發的合作與交流。其次，此次獲批也為全球範圍内尤其歐洲的肺癌患者提供了更多的治療選擇。據悉，目前替雷利珠單抗在EMA與FDA也送出了其他适應證的申請，涵蓋了不可切除的局部晚期、複發或轉移性ESCC的一線治療，以及胃或胃食管結合部腺癌的一線治療，期待這些适應證的早日獲批，為更多海外惡性良性腫瘤患者帶來希望。
勇立潮頭，進無止境，替雷利珠單抗領航SCLC免疫治療長生存新時代
替雷利珠單抗不僅在NSCLC領域成績斐然，其在SCLC領域同樣取得了重大進展。不久前，一項替雷利珠單抗聯合化療一線治療ES-SCLC的III期RATIONALE-312研究結果在《Journal of Thoracic Oncology》上發表。基于該研究的成功，替雷利珠單抗于近日獲批新适應證——與依托泊苷和鉑類化療聯合應用于ES-SCLC的一線治療。
汪治宇教授介紹，這是一項替雷利珠單抗聯合标準化療與安慰劑聯合标準化療一線治療ES-SCLC患者的III期随機對照試驗，主要研究終點是OS，次要研究終點包括PFS、ORR、緩解持續時間（DoR）和安全性5。研究于2019年7月啟動，共納入457例患者，中位随訪時間為14.2個月。RATIONALE-312研究結果顯示，替雷利珠單抗聯合化療組的mOS達到了15.5個月，為ES-SCLC患者帶來了顯著的生存獲益。更令人欣喜的是，3年OS率突破性地達到了25%（對照組：9%），換言之，有1/4的ES-SCLC患者生存期超過3年，重新整理了目前免疫聯合化療一線治療ES-SCLC III期研究中的生存記錄，有望真正實作ES-SCLC患者的長生存。同時，替雷利珠單抗聯合化療組mPFS為4.8個月，顯著降低疾病進展風險37%。1年的PFS率為21%，即超過1/5的SCLC患者實作了一年内疾病無進展，達到了對照組的4倍之多（對照組5%）。同時，經确認的ORR為68%，近七成患者可以從替雷利珠單抗+化療方案中獲益，相比對照組有顯著提升5。
汪治宇教授表示，雖然目前國内已有幾種PD-(L)1抑制劑被準許用于ES-SCLC的治療，但目前尚未有藥物被納入醫保報帳範圍。對于ES-SCLC患者而言，迫切需要既有效又經濟實惠的免疫治療方案。替雷利珠單抗價格親民，對比既往SCLC免疫治療的高昂價格，能夠有效降低SCLC患者接受免疫治療的治療門檻和經濟負擔。 汪治宇教授認為，替雷利珠單抗的RATIONALE-312研究取得成功不僅重新整理了SCLC患者的生存紀錄，使1/4患者活過3年，引領了SCLC免疫治療長生存模式。同時，此次适應證的獲批也進一步提高了SCLC免疫藥物的可及性，打破SCLC患者免疫治療的高價壁壘，使SCLC患者以親民的價格享受到國際品質的藥物。
結 語
替雷利珠單抗“出海”的每一步都铿锵有力，彰顯了中國原研藥的國際影響力。替雷利珠單抗的國際征程，是中國醫藥創新實力的有力展現。我們期待，随着更多國産原研藥的湧現，中國之聲将在國際醫藥的舞台上愈發響亮，為全人類的健康事業貢獻中國智慧和中國力量。
*截至2024年7月9日
參考文獻：
1.歐洲藥品管理局（EMA）官網：https://www.ema.europa.eu/en%EF%BC%8C.
2.Wang J, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First-line Treatment for Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 May 1;7(5):709-717.
3.Lu S, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous NSCLC (RATIONALE 304): A Randomized Phase 3 Trial. J Thorac Oncol. 2021 Sep;16(9):1512-1522.
4.Zhou C, et al. Tislelizumab Versus Docetaxel in Patients With Previously Treated Advanced NSCLC (RATIONALE-303): A Phase 3, Open-Label, Randomized Controlled Trial. J Thorac Oncol. 2023 Jan;18(1):93-105.
5.Cheng Y, et al. Tislelizumab plus platinum and etoposide versus placebo plus platinum and etoposide as first-line treatment for extensive-stage SCLC (RATIONALE-312): a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized, phase 3 clinical trial. J Thorac Oncol. 2024 Mar 7:S1556-0864(24)00115-1.
編輯：Echo
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