免疫性血小闆減少症（ITP）是一種常見的自身免疫性出血性疾病，以血小闆減少為主要臨床表現。在近期舉辦的第29屆歐洲血液協會（EHA）年會上，ITP領域取得了多項研究進展。《惡性良性腫瘤瞭望-血液時訊》特邀山西醫科大學第二醫院楊林花教授遴選其中的重磅研究進行詳細介紹，本期帶來的兩篇分别是關于克隆性造血在ITP的發生情況以及臨床意義，以及阿伐曲泊帕用于治療兒童慢性ITP的安全性和有效性，以期加深大家對ITP的認識，也為未來的治療政策提供新的思路。
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免疫性血小闆減少症患者的克隆性造血：一項國際多中心研究
摘要号：S315
摘要類型：口頭報告
專場議題：聚焦血小闆疾病:臨床和轉化
研究背景
免疫性血小闆減少症（Immune thrombocytopenia，ITP）是由免疫介導的對血小闆和骨髓前體細胞的攻擊引起的。ITP和克隆性細胞減少症（如低風險骨髓增生異常綜合征）之間的診斷界限并不十分明确。通過二代測序（Next generation sequencing，NGS）在沒有髓系惡性良性腫瘤的個體中也可能發現體細胞突變，即存在不确定潛力的克隆性造血。克隆性造血在ITP中的發生率和意義尚不清楚。
研究目的
探讨成人原發性免疫性血小闆減少性症(ITP)患者克隆性造血的發生率及臨床意義。
研究方法
從2003年到2023年12月，對意大利、英國和美國13個中心的成年ITP患者進行了随訪，并獲得了可用的NGS資料(骨髓組>50個基因)。在可能的種系突變中，排除變異等位基因頻率（Variant allele frequency，VAF）＞40%的突變。分析檢測到的突變發生率和類型及其與ITP臨床和實驗室特征的關系。
研究結果
共納入ITP患者173例(見下表)，其中64例(37%)至少存在一個基因突變，35例(20%)存在≥2種基因突變。突變基因按頻率排序為TET2 (37例)、DNMT3A (19例)、SRSF2 (12例)、ASXL1 (10例)、CBL (4例)、BCOR (4例)、SETBP1 (3例)、SF3B1 (3例)、NF1 (2例)、TP53 (2例)；EZH2 (3例)、MPL (3例)、EGLN1 (2例)、IDH2 (2例)、JAK2 (2例)、PHF6 (2例)，CEBPA (1例)、CBFB::MKL1 (1例)、RADS21 (1例)、STAG2和U2AF1 各1例。中位VAF為29%(2.6%～39%)。NGS陽性患者的年齡[中位年齡70（18～89）歲]明顯大于NGS陰性患者[中位年齡61（18～84）歲]（P=0.05），而診斷時的血小闆值、性别、繼發性ITP和Evans’s綜合征的患病率兩組間均相似。
82%的患者接受了治療（中位為2線治療，1～7），主要是類固醇激素（100%）、血小闆生成素受體激動劑（TPO-RA）（75%）、利妥昔單抗（23%）、細胞毒性免疫抑制劑（21%）和福他替尼（Fostamatinib）（14%，見下表）；NGS陽性的患者複發/難治的比例更高(＞3線)為47%，NGS陰性患者為32%（P=0.03）；在少數患者中，NGS陽性的患者使用福他替尼的有效率為77%（10/13），而NGS陰性患者有效率為9%（1/11）（P=0.001）。整個研究人群中，18例患者（10%）在病程中出現與NGS突變無關的血栓并發症。無患者疾病進展至髓系惡性良性腫瘤。在5年的中位随訪期間（NGS陽性/陰性病例相似），13例患者死亡，NGS陽性組更多見（14%），NGS陰性組為4%（P=0.01）。患者死亡原因與ITP無關。
研究結論
初步資料顯示，超過1/3的ITP患者存在克隆性造血，與高齡、複發和難治有關。這種頻率高于60歲人群的預期(Rossi等，Blood，2021年)，表明疾病相關的自身免疫攻擊可能對骨髓前體細胞産生影響，而治療方法可能在克隆選擇中發揮作用。
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3期随機、雙盲、安慰劑對照試驗評價AVATROMBOPAG治療兒童慢性免疫性血小闆減少症(AVA-PED-301)的療效和安全性
摘要号：S318
摘要類型：口頭報道
專場議題：聚焦血小闆疾病:臨床和轉化
研究背景
阿伐曲泊帕（Avatrombopag，AVA）已獲批用于治療成人（≥18歲）慢性免疫性血小闆減少症。AVA是一種不受食物限制的口服血小闆生成素受體激動劑（TPO-RA），若證明其有效性和安全性，将特别适用于兒童和青少年ITP患者。
研究目的
評估AVA在病程≥6個月的兒童和青少年ITP患者中的有效性、安全性和藥代動力學。
研究方法
納入本次3b期雙盲研究（NCT04516967）的研究對象為>1~<18歲的ITP患者，病程≥6個月，篩查期間兩次平均血小闆計數（Platelet count，PC）<30×109/L且無PC>35×109/L。從法國、德國、匈牙利、波蘭、俄羅斯、土耳其、英國、烏克蘭和美國的34個地點招募受試者，按年齡分層為1～6歲、6～12歲、12～18歲，按3:1随機配置設定接受AVA或安慰劑(PBO)治療12周；調整研究藥物劑量，使目标PC達到50～150×109/L。在此12周核心期，受試者和研究者采用雙盲法。完成12周核心期試驗的受試者，或在雙盲情況下最大劑量研究藥物時沒有任何血小闆反應的受試者，可以進入開放标簽延長期試驗（Open-label extension，OLE），最長可達2年。
圖1. 核心期無搶救治療時血小闆計數中位數(IQR) -全分析集
初步分析包括所有随機受試者；安全性分析包括所有接受≥1劑量研究藥物的受試者。主要終點是持久的血小闆反應，定義為在核心期的最後8周中，≥6周沒有搶救治療時可維持PC≥50×109/L。次要終點是在12周的核心階段，沒有搶救治療的情況下，連續≥2次PC ≥50×109/L。其他次要終點包括第8天的血小闆反應和搶救治療的使用。
研究結果
2021年3月5日至2023年8月30日期間，共納入75名1～17歲的受試者，54例接受配置設定到AVA治療，21例進入PBO組。受試者從ITP診斷到入組的中位時間：AVA組為3.1年（0.5～12.3年），PBO組為3.4年（0.5～11.8年）。約80%的受試者PC≤15×109/L，68%的受試者既往接受過≥3種ITP藥物治療，73%的受試者既往接受過TPO-RAs藥物治療。AVA組的平均入組年齡為8.5歲，PBO組為10.0歲；所有入組受試者中，52%為男性，84%為白人。
44名（81.5%）AVA受試者和1名（4.8%）PBO受試者完成了12周的核心期試驗。15名（28%）AVA受試者和0名PBO受試者在第5～12周觀察到了持久的血小闆反應（P=0.0077，95%CI：15.8～39.7）。在44名(81.5%)AVA受試者和0名PBO受試者中觀察到連續兩次PC≥50×109/L（P≤0.0001，95%CI：71.1～91.8)。在30名（56%）AVA受試者和0名PBO受試者中觀察到第8天血小闆反應≥50×109/L（P≤0.0001），4名（7%）AVA受試者和9名（43%）PBO受試者使用了搶救治療（P=0.0008）。
5名（9%）AVA受試者和1名（5%）PBO受試者發生了嚴重不良事件。1例(2%)AVA受試者出現了2種嚴重不良反應（SAEs）(頭痛；血小闆增多)，可能與治療有關。AVA組有2名(4%)受試者因不良事件(第12天白細胞增多症；第63天嘔吐)退出，PBO組中有1名 (5%)因第43天挫傷退出。10例(19%)AVA組受試者和8例(38%)PBO組受試者發生了WHO≥2級出血事件。在核心期階段無受試者發生血栓事件或死亡。73名受試者(97%)進入了正在進行的OLE研究階段。
研究結論
阿伐曲泊帕（AVA）是一種有效且耐受性良好的口服TPO-RA，适用于年齡＞1～＜18歲、持續性和慢性ITP且此前療效不佳的患者。
楊林花 教授
山西醫科大學血液病研究中心主任，山西醫科大學第二醫院血液科
二級教授、博士生導師，國務院特殊津貼專家
中華醫學會血液學會常委
中國血液病專科聯盟副理事長
中國醫藥教育協會血液專業委員會副主任委員
中國康複醫學會血液病康複專業委員會副主任委員
中國研究型醫院協會血液病精準診療專業委員會副主任委員
CSCO白血病淋巴瘤專家委員會常委
海峽兩岸醫藥衛生交流協會血液病專委會常委
中國病理生理學會血液免疫分會常委
中國女醫師協會血液惡性良性腫瘤專業委員會常委
山西省醫師協會血液醫師分會會長
山西省抗癌協會白血病淋巴瘤專業委員會主任委員
《Hemophilia》《Blood》中文版編委，《中華血液學雜志》《中華内科雜志》《中華全科醫師雜志》《中華細胞與幹細胞雜志》等編委