前言
血小闆減少症是慢性肝病患者常見的血液學并發症。既往慢性肝病相關血小闆減少症（CLDT）的幹預措施包括血小闆輸注、脾動脈栓塞和脾切除等。血小闆生成素受體激動劑（TPO-RA）的獲批上市，豐富了CLDT的治療選擇。為助力CLDT患者的規範診療，【晴例貫通】病例分享欄目正式上線。本期分享的這則原發性肝癌患者，因肝硬化/脾功能亢進導緻血小闆計數（PLT）較低，海曲泊帕聯合重組人血小闆生成素（rhTPO）治療後，患者升闆效果仍不理想，換用國産阿伐曲泊帕治療，PLT上升明顯，且停藥後PLT保持較好，後續順利進行介入及肝移植治療。本期病例由甯波市醫療中心李惠利醫院葉盛醫師提供，甯波市李惠利醫院黃靜教授進行點評。
病例簡介
患者男，56歲
主訴：肝癌綜合治療3月餘
現病史：患者3月前因納差乏力至當地醫院就診，檢查診斷為肝惡性惡性良性腫瘤，cT3N0M0 ⅢA期，B肝，肝硬化，當時評估肝硬化程度較重，予介入、免疫、靶向等抗惡性良性腫瘤治療
既往史：慢B肝病史，長期抗病毒治療
基線檢查
專科查體
肝病病容。肝掌，胸前皮膚可見少量蜘蛛痣。肝右葉原發性肝癌，膽管癌栓形成；肝左外葉動脈期強化結節，提示進階别不典型增生結節可能。肝硬化伴脾大，胃底靜脈曲張。肝多發小囊腫。
實驗室檢查
白細胞計數3.4×109/L；單核細胞分類12.5%；中性粒細胞絕對值1.6×109/L；平均血紅蛋白量34.2 PG；血小闆計數78×109/L；血小闆壓積0.08%。
MRI影像學檢查（2023年11月27日）
肝右葉原發性肝癌，對照2023年11月26日MR前片腫塊增大，子竈縮小。肝硬化伴脾大，胃底靜脈曲張，少量腹水。肝及雙腎多發小囊腫。
圖1.2023.11.27影像學檢查
臨床診斷
1.原發性肝癌（cT3N0M0 IIIA期）
2.高氨血症
3.肝功能不全
4.血小闆減少
5.慢性乙型病毒性肝炎
6.門脈高壓性胃腸病
7.肝硬化失代償期
8.脾大脾功能亢進
治療經過
患者為肝硬化失代償期合并肝癌，手術切除風險大，遂先予行肝動脈介入化療控制肝内惡性良性腫瘤，同時予靶向、免疫等抗惡性良性腫瘤治療；同時經多學科讨論，考慮患者肝癌仍在米蘭标準内，建議行肝移植治療。
治療過程中，患者因肝硬化/脾功能亢進導緻血小闆計數（PLT）較低，長期維持在50×109/L上下，遂予以升闆治療。
- 2024年2月23日-2月29日，rhTPO 15000U QD，此前自行服用海曲泊帕2.5 mg QD。
- 2月26日，血正常PLT 53×109/L。
- 2024年2月29日-3月13日，口服國産馬來酸阿伐曲泊帕（20 mg QD）治療。
- 3月1日，血正常PLT 74×109/L。
- 3月2日，血正常PLT 92×109/L。
- 3月4日，行介入TACE ，伊達比星10 mg，奧沙利鉑20 mg。
圖2.2024年3月血小闆名額趨勢圖
- 4月2日，行第二次介入治療。
- 4月8日，行劈離式同種異體肝移植術，患者術後恢複良好。
病例總結
該患者被确診為原發性肝癌（cT3N0M0 IIIA期），伴膽管癌栓，無肝外轉移病竈，肝硬化伴脾大，肝多發小囊腫，予行肝動脈介入化療控制肝内惡性良性腫瘤，同時予靶向、免疫等抗惡性良性腫瘤治療，後行肝移植術。治療過程中，患者因肝硬化/脾功能亢進導緻血小闆較低，對于後續的介入以及肝移植等有創治療有較大的影響，遂予rhTPO及海曲泊帕治療，仍效果不佳。換用口服國産馬來酸阿伐曲泊帕治療，血小闆上升明顯。
病例點評
慢性肝病患者中血小闆減少症的患病率較高，其中慢性肝炎患者患病率為6%-16%，肝硬化患者患病率高達78%。常見的肝炎病毒相關血小闆減少症是由于肝髒病變、脾髒病變、免疫破壞和骨髓抑制等因素導緻血小闆生成減少和破壞增加，最終導緻血小闆減少。而對于肝髒惡性良性腫瘤患者，除肝病本身外，惡性良性腫瘤治療（如介入、放療、化療以及靶向和免疫治療等）也會進一步加劇血小闆減少1。臨床上，通常将血小闆計數<100×109/L定義為血小闆減少，血小闆計數<50×109/L定義為重度血小闆減少2。PLT<50×109/L合并肝硬化的患者，通常不适宜進行肝髒穿刺活檢、介入、外科手術等多種肝病操作，嚴重限制了該類患者的診療流程3。是以，對于血小闆減少的肝癌患者，在進行有創操作或抗惡性良性腫瘤治療前需進行提升血小闆治療，以確定其更全面獲益。
促血小闆生成藥物包括rhTPO和TPO-RA，其通過特異性結合TPO受體，調節巨核細胞增殖、分化與成熟，促進血小闆生成。目前，全球已有多種促血小闆生成藥物獲批進入臨床應用。其中，馬來酸阿伐曲泊帕作為國内首款針對CLDT的治療藥物，填補了國内該臨床需求的用藥空白，該藥物于臨床研究中展現了在各類CLDT患者中的治療價值4。全球多中心、随機、雙盲、安慰劑對照、Ⅲ期臨床研究（ADAPT-1、ADAPT-2）結果表明，阿伐曲泊帕顯著降低成年CLDT患者圍手術期血小闆輸注或因出血進行搶救的比例5。一項肝癌回顧性研究顯示，血小闆<50×109/L的患者，給予阿伐曲泊帕連續治療5d，81.7%患者血小闆計數峰值≥50×109/L且相較基線增幅≥20×109/L，對阿伐曲泊帕應答患者惡性良性腫瘤的疾病控制率較高。此外，有報道阿伐曲泊帕用于重型肝炎相關再生障礙性貧血和侖伐替尼相關重型再生障礙性貧血患者的造血功能改善明顯1。安全性方面，阿伐曲泊帕治療後患者的整體耐受性良好3。
基于阿伐曲泊帕較好的療效及耐受性，其被寫入了包括《原發性肝癌診療指南（2024年版）》、《肝病相關血小闆減少症臨床管理中國專家共識》、《惡性良性腫瘤合并肝損傷患者血小闆減少症管理中國專家共識》、《2023 ISTH指南：化療相關性血小闆減少症的管理》等國内外臨床指南和專家共識1,6,7,8。同時，阿伐曲泊帕已被納入大陸醫保目錄，極大地增加了該藥物可及性，有望惠及更多CLDT患者。
本例原發性肝癌患者因肝硬化/脾功能亢進導緻血小闆較低，長期維持在50×109/L上下，對于後續的介入以及肝移植等有創治療有較大的影響，患者遂予rhTPO及海曲泊帕治療，仍效果不佳。經評估，予以口服馬來酸阿伐曲泊帕治療，血小闆上升明顯，停藥後血小闆計數保持較好，為後續多次有創診斷及治療護航。
總體而言，采用馬來酸阿伐曲泊帕可以為CLDT患者帶來明顯臨床獲益。随着臨床經驗的積累和研究的深入，期待其在未來的臨床實踐中，能夠發揮出更大的價值，惠及更多患者。
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