B肝病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染仍然是全球公共衛生的主要威脅。全世界約有8%–10%的新生兒通過B肝表面抗原(HBV surface antigen，HBsAg)陽性的母親感染慢性B肝(chronic hepatitis B，CHB)，中國約有600萬兒童感染該病毒。無論是免疫清除型CHB(immune clearance CHB，IC-CHB)還是免疫耐受型CHB(immune tolerant CHBIT-CHB)，B肝e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)陽性的CHB兒童很少會在未接受抗病毒治療的情況下自發清除HBsAg。
目前的抗病毒藥物包括幹擾素α(including interferon-α，IFN-α)和核苷（酸）類似物[nucleos(t)ide analogs，NAs]，可有效抑制HBV複制并顯著降低疾病進展為肝硬化和HCC的風險。然而，目前的抗病毒療法很難實作功能性治愈，并且關于兒童治療結果的資料有限。一項回顧性研究，評估了接受抗病毒治療的活動性CHB兒童的功能性治愈率，醫脈通特将其摘譯，以供臨床醫生參考。
一、研究方法
共計納入372名1-16歲患有活動性CHB的患兒，并接受了NAs單藥治療或與IFN-α聯合治療，治療期為24-36個月。所有患兒每3個月接受一次随訪。功能性治愈定義為HBV DNA清除、HBeAg血清學轉換、HBsAg清除。（圖1）
圖1 研究流程圖
二、研究結果
1. 患兒基線特征及功能性治愈相關因素
研究隊列納入2014年6月-2021年9月期間收治的372名IC-CHB患兒，HBeAg呈陽性，其中包括239名男孩和133名女孩，中位年齡為4.60歲。表1總結了患兒的基線特征，以及他們在36個月研究期結束時的治療反應。
372例IC-CHB患兒36個月後的血清HBV DNA消失、HBeAg血清學轉換和HBsAg消失的累積率分别為91.4%（340/372）、70.7%（263/372）和39.0%（145/372）（表1）。研究結束後，3種抗病毒方案的血清HBV DNA清除（P =0.418）、HBeAg血清學轉換（P =0.591）和HBsAg清除（P =0.343）的累積率均無差異（表1）。然而，多變量Cox回歸分析表明，基線年齡是影響HBsAg清除的重要獨立因素（表1），而性别和基線定量HBsAg均會影響HBsAg清除。
表1 三個抗病毒方案組的基線特征和臨床結果
2. 接受抗病毒治療的IC-CHB患兒可獲得更快、更累積的病毒抑制效果
分析顯示，A組和B組患兒血清HBV DNA水準在治療後6個月内急劇下降（圖2a），到12個月末，已降至接近正常水準（圖2a）。到24個月時，A組的血清HBV DNA水準低于B組，盡管這種差異略微超出了顯著性門檻值（P=0.078）。将372名患兒分為治愈或未治愈後，進一步分析顯示，治愈患兒在6個月後的HBV DNA水準低于未治愈患兒（圖2b）。治愈患兒的HBV複制抑制速度比未治愈患兒更快更深，尤其是在前12個月内。值得注意的是，雖然未治愈組患兒在研究結束時未實作功能性治愈，但大多數HBV DNA陽性患兒的HBV DNA水準在36個月時介于40-200IU/mL之間（圖2b）。
對372名CHB患兒進行的兩年齡分層分析顯示，在開始抗病毒治療後6、12、24和36個月，A組的HBV DNA清除率明顯高于B組：分别為28.9%vs.19.0%；61.7%vs.38.8%；87.9%vs.77.6%和93.8%vs.86.2%(圖2c)。在PSM組中也觀察到了類似的情況(圖2d)。如圖2e所示，在36個月時，兩個年齡較小的組（即1–<3歲和3–<7歲）的HBV DNA清除率（93.9%和93.6%）高于兩個年齡較大的組（80.0%和91.8%）。值得注意的是，7–<12歲年齡組的HBV DNA清除率較低可能與與其他三組相比樣本量較小（n=55）有關；接受IFN-α單藥治療的兒童比例較高（6/55[10.9%]），并且與NAs相比，IFN-α療法在控制病毒複制方面的抗病毒效果有限。
圖2 随訪期間血清HBV DNA水準的動态變化及累積HBV DNA清除率
3. 接受IC-CHB抗病毒治療的幼兒累積HBeAg血清轉化率較高
組A的基線HBeAg水準顯著高于組B（P =0.004）（圖3a）；然而，到24個月時，組A已顯著下降（P =0.003）。同樣，如圖3b和c所示，組A中治愈亞組的HBeAg水準在治療開始時顯著較高，但到12個月時已降至顯著低于未治愈亞組的水準（P=0.013，圖3b）。此外，組B中治愈亞組與未治愈亞組的HBeAg水準直到24個月時才出現顯著差異，此時治愈亞組的HBeAg水準顯著低于未治愈亞組（P <0.001，圖3c）。
抗-HBe截斷指數（COI）值降至<1提示抗-HBe已轉為陽性。在前12個月内，A組抗-HBe下降幅度明顯大于B組（圖3d），到24個月時，A組和B組的抗-HBe中位COI值均降至<1，治愈組與未治愈組之間無差異（圖3e、f）。這些結果表明，IC-CHB患兒接受24個月的抗病毒治療可導緻HBeAg血清學轉換。
372名CHB患兒在36個月時累積HBeAg血清轉換率均非常高[263/372（70.7%）]（表1）。基于雙年齡分層的分析顯示，6個月時A組HBeAg血清轉換累積率是B組的1.81倍（25.0%vs.13.8%；P=0.014）。兩組之間的這種顯著差異在12、24和36個月時始終存在：分别為49.2%vs.22.4%、71.9%vs.41.4%和79.3%vs.51.7%（圖3g）。此外，在PSM處理資料中觀察到年齡效應，P <0.001（圖3h）。
圖3 随訪期間血清HBeAg和抗-HBe水準的動态變化及累積HBeAg血清學轉換率
4. 接受IC-CHB抗病毒治療的幼兒功能性治愈率更高
如圖4a所示，A、B組患兒開始治療後，血清HBsAg水準均持續下降，但A組患兒血清HBsAg下降幅度更大，且下降速度明顯快于B組（圖4a）。無論A、B組，治愈組患兒血清HBsAg下降速度均快于未治愈組（圖4b、c）。是以，A組患兒開始治療後，血清抗-HBs水準持續、快速升高，且高于B組（圖4d），6個月時已遠遠超過B組（P ＝0.002）。與組A相比，其中治愈亞組的抗-HBs水準在各個時間點均明顯高于未治愈亞組（圖4e），而組B中治愈組與未治愈組的抗-HBs水準直至12個月均無明顯差異（圖4f）。
截至研究結束時，372名IC-CHB患兒的累計HBsAg清除率為39.0%(145/372)。A組256名患兒中，130名（50.8%）實作功能性治愈，而B組116名患兒中僅15名（12.9%）實作HBsAg消失（P <0.001）（圖4g，表2）。在抗病毒治療期間，PSMA組患兒的HBsAg消失率高于PSMB組患兒（p<0.001），如圖4h 所示。
圖4 随訪期間血清HBsAg和抗-HBs水準的動态變化及累積HBsAg清除率
5. 安全性評估
在接受抗病毒治療的372名CHB患兒中，在36個月的随訪期間均未觀察到任何嚴重不良事件。然而，在接受IFN-α治療的351名患兒中發生了輕度至中度不良事件。在IFN-α治療期間觀察到的最常見的兩種不良事件是發熱（219/351）和中性粒細胞減少症（203/351）（表2），其次是疲勞（114/351）、惡心（112/351）和脫發（81/351）。其他不良事件包括甲狀腺功能障礙（27/351）、關節痛（17/351）、皮疹（15/351）、血小闆減少症（13/351）和生長遲緩（5/351）。一旦停止IFN-α治療，所有這些不良事件或症狀都會自行緩解或逆轉。從本質上講，CHB兒童對抗病毒治療表現出了可接受的安全性和耐受性。
表2 抗病毒治療和随訪期間發生的累積不良事件
三、研究結論
研究發現接受抗病毒治療的IC-CHB患兒具有較高的功能性治愈率，且年齡越小，功能性治愈率越高。這些發現為IC-CHB患兒的抗病毒治療決策提供了初步證據。但還需要前瞻性、多中心、大樣本的臨床試驗來證明抗病毒治療對該病患兒的安全性和有效性。此外，功能性治愈率較高的相關病毒和免疫機制也需要在未來的研究中加以探讨。
參考文獻：
Xie JZ, Lin X, Fan XY, et al. Global Burden and Trends of Primary Liver Cancer Attributable to Comorbid Type 2 Diabetes Mellitus Among People Living with Hepatitis B: An Observational Trend Study from 1990 to 2019 [J]. J Epidemiol Glob Health, 2024, 14(2): 398-410.
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