原創 CCMTV惡性良性腫瘤頻道
為了讓大陸臨床惡性良性腫瘤工作者能夠更快、更友善地分享國際一流科研成果，中國臨床惡性良性腫瘤學會(CSCO)聯合北京市希思科臨床惡性良性腫瘤學研究基金會共同主辦的"2024年中國臨床惡性良性腫瘤學年度進展研讨會(BOC)暨 Best of ASCO 2024 China”于2024年7月5日至7日在廣州召開。7月6日下午，Current Standard Practice after ASCO 2024作為壓軸專場，江蘇省人民醫院的殷詠梅教授就乳腺癌領域的關鍵進展做了總結。CCMTV惡性良性腫瘤頻道将其内容整理成文，以飨讀者。
HER2陽性乳腺癌
HER2+乳腺癌從“别無選擇”到如今的如何在單克隆抗體、小分子TKI藥物、ADC藥物、新型ADC藥物中選擇，曆經了二十多年。CSCO BC指南将HER2+乳腺癌分為曲妥治療敏感和曲妥治療失敗兩種類型進行分類而治，如圖所示的路徑圖能夠一目了然地指導我們的臨床實踐。然而這樣的路徑圖還無法回答HER2+乳腺癌的所有問題。
第一個問題，基于現有藥物，是否可以嘗試新的治療組合？
既往HER2CLIMB-02Ⅲ期随機對照研究已确證ADC+TKI的可行性。T-DM1+圖卡替尼可顯著改善經治HER2+MBC患者的PFS(9.5個月vs 7.4個月，HR0.76，P =0.0163)。聯合治療不良事件類型與既往報道一緻，發生率略增加。
那麼，抗HER2 ADC+帕妥珠單抗是否可行?今年ASCO上的DB07研究回答了這個問題。這是一個1b/2期、多中心、開放标簽隊列研究，三個隊列分别是DS-8201單藥、DS-8021聯合免疫治療、DS-8201聯合帕妥珠單抗。盡管這隻是一個1b/2期的臨床研究，但是确實讓我們看到DS-8201聯合帕妥珠單抗的客觀有效率高于DS-8201單藥，與此同時，1+1＞2的安全性值得我們關注。
DS-8201聯合帕妥後，腹瀉和貧血的發生率明顯升高，聯合治療組≥3級AE的發生率提高了10%，間質性肺炎的發生率提高了5%。
ADC聯合帕妥的Ⅲ期臨床研究DB09，這是一個德國的臨床研究，江澤飛教授擔任國内的leading PI，試圖回答DS-8201單藥，以及聯合帕妥，和目前标準的一線治療曲帕雙靶進行對比。
SHR-A1811-m-307臨床研究的研究内容和DB09類似，由江蘇省人民醫院擔任組長機關。以上兩項Ⅲ期臨床研究未來可以回答ADC聯合帕妥在有效性、安全性、優勢人群，以及HER2+晚期乳腺癌的排兵布陣等方面的問題。
除了上述問題外，還有其他值得思考的問題。HER2+乳腺癌的一線治療是紫杉類藥物+HP，能否将紫杉換成其他化療藥，例如艾立布林？
艾立布林在中國和美國準許用于治療既往接受過至少兩種化療方案(包括蒽環類和紫杉類)治療的局部複發或轉移性乳腺癌患者，在日本準許用于不能手術或複發的乳腺癌患者。
今年ASCO大會上我們看到了艾立布林的這方面探索，由日本專家主導的JBCGR-M06研究，一線艾立布林聯合曲帕雙靶和标準一線治療紫杉類聯合曲帕雙靶頭對頭的比較，顯示出非劣效性，同時3級不良事件的發生率較現在标準的紫杉聯合雙靶的副作用更小。
除此以外，針對HR+/HER2+晚期乳腺癌，是否可以去化療？
早在2021年ASCO上，袁中玉教授的SYSUCC-002研究就驗證了HR+/HER2+患者去化療的可行性。在那個年代(2013-2019年），我們沒有CDK4/6抑制劑，沒有雙靶，沒有ADC藥物，但這樣一個化療聯合曲妥vs内分泌聯合曲妥的Ⅲ期随機對照臨床研究确實達到了非劣的結果。換句話說，針對惡性良性腫瘤負荷小的HR+/HER2+乳腺癌患者，可以采用内分泌聯合靶向的抗HER2治療手段，指南也做了相應的推薦。
那麼，針對HR+/HER2+乳腺癌患者，CDK4/6i+ET+抗HER2對比TPC效果如何?
今年ASCO上的PATRICIA研究就做了這樣的探索，發現這樣“去化療”的手段達到了優效的結果，mPFS從對照組的7.5個月延長到了9.1個月。盡管CDK4/6抑制劑的加持帶來的血液學毒性更高，但化療帶來的疼痛、嘔吐的發生率要更低。
HER2陽性乳腺癌總結
一線治療的最佳方案:
- THPy和THP方依然是優先推薦方案。對于紫杉類治療失敗的患者可以考慮艾立布林；T-DXd和A1811一線治療研究正在進行中;
- “ADC+”方案是否可以前移，有待更多資料優化排兵布陣方案，合理評估治療獲益、藥物毒性和患者報告結局。
強化内分泌去化療方案的适用人群:
- 可以考慮PAM50等篩選從内分泌治療的獲益患者;
- PATINA研究探索一線6-8周期後維持治療階段+CDK4/6i的有效性，研究進行中。
HR陽性乳腺癌
針對HR+EBC輔助治療，2024 CSCO BC指南中，對于高複發風險的患者（淋巴結≥4個陽性，或者1-3個陽性同時伴有G3、T≥5cm、Ki67≥20%），基于MonarchE研究，指南将AI+阿貝西利作為一級推薦。
那麼，淋巴結陰性的患者是否能從CDK4/6i的治療中獲益呢？MonarchE研究沒法回答這個問題，因為它未入組N0患者。
而NATALEE研究研究入組了28%N0患者，在今年的ASCO大會上報告了N0亞組的iDFS，N0亞組瑞波西利治療iDFS獲益程度與總人群一緻。但我們同時可以看到，由于N0患者相對低危，目前事件數比較少。瑞波西利3年的iDFS也僅僅帶來了不到3%的獲益，那麼基于NATALEE研究，淋巴結陰性的患者是否要進行CDK4/6抑制劑的強化輔助呢？
就此問題，ASCO專家組認為：對于NATALEE試驗中納入的低風險患者特别是淋巴結陰性的乳腺癌患者，瑞波西利治療的風險可能超過其獲益。目前沒有足夠的證據明确哪些亞組一定不需要治療，應該考慮每個患者的獲益、風險成本和偏好。
2024 CSCO BC指南HR+MBC的部分，将晚期乳腺癌分5個分層，分别是：未經内分泌治療、TAM治療失敗、NSAI治療失敗、SAI治療失敗、CDK4/6i失敗。而國外的ABC5晚期乳腺癌診療指南有所不同，HR+MBC分層為：原發性内分泌耐藥、繼發性内分泌耐藥、非内分泌耐藥。
針對HR+MBC治療政策，第一個問題，輔助内分泌治療失敗後，是否需要根據内分泌耐藥情況進行分層治療?
2023年SABCS，INAVO120研究在輔助内分泌治療原發及繼發耐藥伴PIK3CA突變患者中探索Inavolisib+哌柏西利+氟維司群的療效與安全性，三藥聯合PFS較對照組顯著獲益（15 vs. 7.3mo, HR:0.43）。
2024ASCO大會上披露了INAVO120 PFS2結果。Inavolisib 聯合哌柏西利+氟維司群與疾病進展後的持續獲益相關，顯示後續抗惡性良性腫瘤治療需求的延遲(延遲8.9個月)，包括化療(NEvS.15.0個月)，支援基于inavolisib的治療方案的臨床獲益。
第二個問題，4種CDK4/6i在中國應用的真實世界資料?
目前晚期4種CDK4/6i獲批，且療效表現相似。以患者為中心，追求生活品質改善的前提下，CDK4/6i的報告結局表現值得關注。
由吳炅教授牽頭的這項中國首個CDK4/6i的橫斷面研究，關注的是哌柏西利、阿貝西利、達爾西利的安全性和患者報告結局。患者問卷結果顯示，達爾西利組的疲勞、脫發、潮熱、失眠、關節痛、惡心、嘔吐、腹瀉、厭食發生率最低。
除此之外我們還需要回答的問題是，CDK4/6i進展後的治療方案？
2022年ASCO，Ⅱ期MAINTAIN研究在CDK4/6抑制劑治療失敗患者(N=120)中探索了繼續CDK4/6抑制劑維持治療的可行性。瑞波西利組較安慰劑組延長PFS(5.29m vs 2.76m)。
2024年ASCO: Ⅲ期postMONARCH 研究入組CDK4/6i治療失敗晚期未接受其他治療方案的患者，研究發現阿貝西利組較安慰劑降低27%的PFS事件風險。
除此以外，針對HR+/HER2低表達的患者，基于DB04研究中DS-8201在HER2低表達人群中的突出表現，我們改變了過去HER2+、HER2-的兩分法，提出了HER2低表達這個概念。
今年ASCO上DB06研究資料公布，DB04、DB06研究均納入的是HR+/HER2低表達的人群，DB06相較于DB04的差別在于：1、線數前移：DB04入組的是接受過一到二線化療，而DB06中有一部分是一線CDK4/6i聯合内分泌治療6個月内進展的患者；2、DB06研究納入超低表達患者:定義為≤10%的浸潤癌細胞微弱的細胞膜染色(IHC>0<1+)。
DB06結果發現，在HER2低表達人群中，T-DXd組中位PFS為13.2個月，較TPC組延長5.1個月，疾病進展或死亡風險降低38%(HR=0.62，95% Cl:0.51-0.74)。在HER2超低表達人群的PFS改善與HER2低表達人群的獲益一緻。
DB-06表明T-DXd 是 HR+HER2低表達和超低表達≥1L内分泌治療進展後的新選擇。但T-DXd的适用人群是否能夠拓展到“超低表達”面臨病理檢測标準的挑戰。2022年FDA在準許DB04 HER2低表達時，同步準許了HER2蛋白檢測抗體。說明病理檢測一緻性問題是适應症獲批的考量因素。DB06中超低表達人群是否能夠被監管部門認可有待觀望。
HR陽性乳腺病總結
早期CDK4/6抑制劑适用人群:
- 高複發風險患者推薦CDK4/6抑制劑輔助治療;淋巴結陰性患者結合疾病情況謹慎考慮。
早期輔助内分泌治療耐藥(ABC5:原發、繼發)人群:
- 内分泌治療失敗後，PIK3CA突變患者可考慮PI3K抑制劑+CDK4/6抑制劑+ET三藥聯合方案
晚期CDK4/6抑制劑治療失敗後:
- 從研究資料角度:T-DXd方案取得優異的mPFS;但是否可以拓展到“超低表達”有待觀望
- 從藥物可及性角度:換CDK4/6抑制劑跨線治療是可選方案。
- 從生物标志物角度:可考慮NGS檢測針對PAM信号通路靶向治療。
三陰性乳腺癌
針對三陰性乳腺癌（TNBC），需要回答的問題很多，能夠回答的問題卻很少。
第一個問題，早期TNBC 免疫治療的順序是否重要?
Keynote 522研究，在新輔助和輔助階段使用帕博利珠單抗，取得陽性結果。是以，2024 CSCO BC指南也将其納入到了早期TNBC的新輔助免疫治療、新輔助後輔助治療中。
但是，Impassion 030研究，輔助階段使用阿替利珠單抗，研究失敗。在2024 ASCO 上，A-BRAVE研究針對高危人群輔助免疫治療，雖然DFS數值上提高，但沒有取得統計學差異。
為什麼免疫治療在TNBC新輔助以及晚期治療階段能夠獲得陽性結果，而在輔助階段卻是陰性的？
這可能是因為手術之後的惡性良性腫瘤微環境的改變導緻免疫治療在輔助階段的失敗。
ADC新藥與新組合
今年ASCO上有以下ADC新藥研究值得我們關注：
首先是胡夕春教授擔任leading PI的國産HER2-ADC ARX788 在HER2+mBC的Ⅲ期臨床研究，ARX788相比拉帕替尼聯合卡培他濱組顯示出統計學顯著性的PFS提升，OS尚不成熟，但顯示出獲益趨勢。同時我們要關注到ARX788眼毒性和間質性肺炎的發生。
其次是國産的Trop-2 ADC藥物，我們習慣稱之為SKB264，OptiTROP-Breast01臨床研究是針對晚期階段≥2L抗惡性良性腫瘤治療的mTNBC，由徐兵河院士和我共同擔任leading PI。與化療相比，SKB264在PFS和OS方面均獲得具有統計學意義和臨床意義的改善。無論TROP2表達情況如何臨床獲益一緻，TROP2高表達患者有更好的PFS趨勢。
在安全性方面，SKB264和戈沙妥珠單抗（SG）在中國人群的資料是相似的。我們期待這款國産TROP2 ADC能夠盡快在國内上市。
那麼，未來這款TROP2 ADC是否可以聯合免疫治療呢？“協同”是否“增效”還有待臨床研究來驗證。
現有的戈沙妥珠單抗聯合帕博利珠單抗治療≥1L的HR+HER2-mBC，以及Dato-TXd聯合度伐利尤單抗新輔助治療HER2-EBC，僅僅在數值上有改善，但未達到統計學的差異。
我們期待正在進行的TROPION-Breast 04(Ⅲ期，Dato-Dxd+度伐利尤單抗，TNBC早期)、TroFUSE-010(Ⅲ期，SKB264+帕博利珠單抗，HR+HER2-晚期)、TroFUSE-012(Ⅲ期，SKB264+帕博利珠單抗，TNBC早期)能夠回答這個問題。
以上就是2024ASCO的最新研究給我們臨床實踐帶來的改變。