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阿司匹林（乙酰水楊酸）是一種經典的抗凝劑，已成為最常用的藥物之一。大量證據已證明其具有抗癌作用的潛力，特别是在PIK3CA突變的結直腸癌中。最近的研究表明，阿司匹林使奧希替尼敏感，并且服用阿司匹林和奧希替尼的EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者更有可能獲得更好的生存。
近日，來自陸軍軍醫大學大坪醫院呼吸内科的研究團隊發現，PIK3CG和PIK3CA突變均可誘導奧希替尼耐藥，并且在體外和體内均可被阿司匹林有效逆轉。
圖1：研究首頁截圖
01
每天服用阿司匹林，逆轉奧希替尼耐藥
該研究團隊此前報告了一名對奧希替尼耐藥的患者，在治療過程中不幸患上不穩定型心絞痛，是以每天服用100mg阿司匹林與奧希替尼聯合用藥，竟然意外有效逆轉了奧希替尼耐藥。随後，惡性良性腫瘤活檢發現了多種突變，包括EGFR L858R、T790M、TP53和PIK3CG L468M。基于這些結果，推測是獲得性PIK3CG L468M突變可能導緻奧希替尼耐藥。
圖1.患者接受的治療和每個時間點檢測到的基因改變的示意圖。
02
阿司匹林對奧希替尼重新敏感
研究團隊進一步研究了阿司匹林是否使耐藥細胞對奧希替尼重新敏感。證明了25和200μmol/L阿司匹林分别輕微降低PIK3CG或PIK3CA突變Ba/F3和NSCLC細胞系的活力。是以，将奧希替尼耐藥細胞PIK3CG和PIK3CA突變體Ba/F3-EGFR Del19和Ba/F3-EGFR Del19-T790M細胞同時用奧希替尼和阿司匹林（25μmol/L）處理。引人注目的是，這些奧希替尼耐藥細胞可以通過阿司匹林重新對奧希替尼敏感。在PIK3CG和PIK3CA突變型NSCLC細胞系中觀察到類似的結果，通過200μmol/L 阿司匹林治療可以有效逆轉。
為了進一步評估阿司匹林調節奧希替尼耐藥的分子機制，探讨了PI3K/Akt/mTOR通路的表達。發現阿司匹林顯著降低PI3K (p110γ）和PI3K (p110α）表達，抑制Akt/mTOR通路。同時，在NSCLC細胞中也觀察到類似的結果（圖3D）。總體而言，這些結果表明阿司匹林可以通過PI3K抑制依賴性機制逆轉PIK3CG和PIK3CA突變誘導的奧希替尼耐藥。
圖2.(A) 不同劑量的阿司匹林對各種PI3KCG和PI3KCA突變細胞系的影響。
(B) 通過 CCK-8 測定法分析細胞活力。
03
阿司匹林+奧希替尼增強抗惡性良性腫瘤活性
此外，研究團隊還發現奧希替尼 (10mg/kg) 和阿司匹林 (20mg/kg) 共同給藥時有協同效應，顯著減小CDX小鼠模型中的惡性良性腫瘤大小。給藥4周後，與其他三個治療組（對照組、單獨奧希替尼組和單獨阿司匹林組）相比，聯合治療引起惡性良性腫瘤體積顯著減小。IHC染色顯示聯合治療組PI3K（p110γ）和Ki67的表達顯著降低，表明阿司匹林與奧希替尼聯合給藥顯著抑制細胞增殖。此外，進一步觀察到阿司匹林和奧希替尼聯合抑制PIK3CG突變型CDX惡性良性腫瘤中PI3K（p110γ）的表達和Akt/mTOR信号通路。總而言之，這些結果表明與阿司匹林和奧希替尼組合使用相關的治療益處适用于體内PIK3CG (L468M) 突變。
圖3.（A）給藥後4周時惡性良性腫瘤變化。
（B和C）用奧希替尼、阿司匹林和聯合療法治療的惡性良性腫瘤重量（g）和體積（mm3)。
(C) 在指定治療後測量裸鼠體重，資料顯示為平均值±SEM (n = 3)。
總 結
總體而言，研究發現阿司匹林可逆轉由PIK3CG和PIK3CA突變引起的奧希替尼耐藥。并且阿司匹林聯合療法還具有副作用少、成本低等特點，在低濃度下即可發揮作用，值得臨床廣泛應用。
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參考文獻：
[1]Han, Rui et al. “The potential therapeutic regimen for overcoming resistance to osimertinib due to rare mutations in NSCLC.” iScience vol. 26,7 107105. 12 Jun. 2023, doi:10.1016/j.isci.2023.107105
本文來源：找藥寶典
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