基于器官保留的局部進展期結直腸癌新輔助治療研究進展

作者：吳澤華,程怡,胡華斌,張劍威,鄧豔紅

文章來源：中華胃腸外科雜志, 2024,27(4)

摘要

局部進展期結直腸癌新輔助治療在過去20年已取得較大進步，但仍存在不良反應、器官功能障礙及遠期轉移控制不理想等局限性。而近年來，随着手術技術的提高和惡性良性腫瘤分子分型研究的進一步發展，如何進一步提高局部控制率，減少遠處轉移率，甚至根據臨床緩解情況免除手術、保留器官是目前患者的需求所在和研究目标。随着分子分型研究的進展，結直腸癌根據微衛星狀态和錯配修複基因不同，有不同的治療政策。對于微衛星不穩定局部進展期結直腸癌而言，與傳統放化療相比，免疫檢查點抑制劑治療在提高臨床完全緩解率的同時，還可明顯降低不良反應發生率、改善器官功能。對于微衛星穩定型局部進展期結腸癌而言，新輔助治療目前仍處于探索階段，标準治療模式仍是手術結合圍手術期化療。對于微衛星穩定型局部進展期直腸癌，一方面通過加強新輔助治療提高完全緩解率，提高器官保留率，另一方面通過選擇性去放療，儲存器官功能，提高生活品質。本文針對基于器官保留政策的局部進展期結直腸癌新輔助治療政策進行綜述。

結直腸癌是常見的消化道惡性惡性良性腫瘤，嚴重影響人們的健康和生活品質。目前，局部進展期結腸癌患者的标準治療是根治性手術，且術後對中高風險Ⅱ期或Ⅲ期患者進行輔助化療。盡管根據術後分期及高危因素進行了輔助化療，仍有10%~30%的患者出現局部複發或轉移。術前新輔助化療可以通過前期治療微小轉移竈和誘導惡性良性腫瘤“降期”改善這類患者的預後，進而提高手術的完整性和品質。近年來，雖然結腸癌新輔助治療資料尚少，亦存在較多争議，但相關的研究及探索正在蓬勃開展。而新輔助放化療聯合全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）及輔助化療的綜合治療，是局部進展期直腸癌的标準治療模式，已被證明可提高手術切緣陰性率、降低局部複發率、提高病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率。然而，該治療模式仍存在一定的局限性，如放療相關的排便、排尿、生育功能受損，手術切除所緻的器官功能障礙，生存率改善不明顯等。近年來，多項研究都在積極探索如何提高新輔助治療療效，目的是實作結直腸癌的局部控制和遠處控制，同時最大限度地保留患者的直腸功能和生活品質。此外，在全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy，TNT）的基礎上，根據臨床緩解情況，選擇性地進行等待觀察，目的是最大程度避免手術可能帶來的創傷，進而保留器官。本文針對基于以上目标的局部進展期結直腸癌新輔助治療政策進行闡述。

一、高度微衛星不穩定/錯配修複蛋白缺陷結直腸癌新輔助治療

随着惡性良性腫瘤分子分型研究的進展，結直腸癌根據微衛星狀态/錯配修複基因不同，有不同的治療政策。靶向程式性死亡受體1/細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（programmed death-1/cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，PD-1/CTLA-4）配體的免疫檢查點阻斷已被确定為高度微衛星不穩定/錯配修複缺失（microsatellite instability high/mismatch repairdeficiency，MSI-H/dMMR）的晚期結直腸癌患者的标準治療方法。對比傳統化療聯合靶向治療，PD-1/CTLA-4抗體顯著提高晚期MSI-H/dMMR有效率及無進展生存期（progression-free survival，PFS），但對晚期微衛星穩定/錯配修複完整（microsatellite stablility/mismatch repair proficiency，MSS/pMMR）結直腸癌無效。由于其在晚期療效差異明顯，研究者針對兩種分型的局部進展期結直腸癌的新輔助治療政策探索也大有不同。

在FOxTROTⅢ期試驗中，亞組分析提示：與pMMR患者相比，dMMR結腸癌患者組織學退縮率更低，無病生存期（disease-free survival，DFS）也沒有從圍手術期化療中受益。相對pMMR患者，dMMR患者難以從化療中獲益，故越來越多的研究探索新輔助免疫治療dMMR局部進展期結直腸癌的療效。

2020年荷蘭癌症研究所公布了Ⅱ期探索性NICHE研究的結果，該研究旨在探索無遠處轉移的結腸癌患者是否可以從術前短程的免疫治療中獲益；研究共納入40例結腸癌患者，其中21例為dMMR，81%為臨床Ⅲ期結腸癌；20例患者接受1個周期伊匹木單抗（CTLA-4抗體）和2個周期納武利尤單抗治療，20例患者均達到病理緩解，19例患者達到主要病理緩解（major pathological response，MPR），即惡性良性腫瘤殘留<10%，12例患者達到pCR。中山大學附屬第六醫院團隊開展的PICC研究旨在探究特瑞普利單抗（PD-1單抗）聯合或不聯合塞來昔布（COX-2抑制劑）新輔助治療dMMR/MSI-H局部進展期結直腸癌的療效和安全性，結果顯示，聯合組與特瑞普利單抗單藥治療組的pCR率分别為88%和65%，總體pCR率為76.5%，且安全性良好，34例患者中僅1例患者出現3級不良反應，為谷草轉氨酶升高。

中山大學惡性良性腫瘤防治中心開展的Ⅱ期臨床研究納入17例dMMR/MSI-H局部進展期直腸癌患者接受信迪利單抗（PD-1單抗）治療，在16例進行了療效評估的患者中，15例在治療後第一次評估中惡性良性腫瘤體積縮小；9例患者經治療後實作臨床完全緩解（clinical complete response，cCR），并選擇了等待觀察；在6例接受根治性手術的患者中，3例的手術病例标本顯示pCR。擴大樣本量的NICHE-2研究共入組112例患者，1個周期伊匹木單抗和2個周期伊匹木單抗治療後，pCR率達到67%。除了PD-1和CTLA-4抗體外，NICHE-3還探索了另一免疫檢查點抑制劑淋巴細胞激活基因3（lymphocyte-activation gene 3，LAG-3）抗體聯合PD-1抗體在dMMR結腸癌新輔助治療中的療效。

2023年歐洲惡性良性腫瘤内科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）上報告了NICHE-3研究的初步結果：研究入組19例dMMR患者接受2個周期納武利尤單抗480 mg+relatlimab（LAG-3抗體）480 mg每周4次治療後行手術治療，術後pCR率為79%。以上研究均提示，免疫檢查點抑制劑治療dMMR/MSI-H局部進展期結直腸癌療效明顯，與傳統放化療相比，免疫檢查點抑制劑治療在明顯提高pCR率的同時，也可明顯降低不良反應發生率，改善器官功能。

2022年紀念斯隆凱特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）的另一項研究使用PD-1抗體dostarlimab單藥治療dMMRⅡ~Ⅲ期直腸腺癌患者，然後根據惡性良性腫瘤退縮情況接受标準的同步化放療和手術，完成dostarlimab治療後達到cCR的患者不再接受化放療和手術，最終共有12例患者完成治療并均獲得cCR；截至2022年，沒有患者需接受放化療或手術治療，在6~25個月随訪期間内沒有報告進展或複發的事件。該研究提示，dMMR/MSI-H直腸癌患者接受免疫治療後，100%的患者免于接受放化療和手術，實作了器官保留以及器官功能保護，具有重要的臨床意義。盡管仍需要更長時間随訪以及大型臨床研究證據支援免于手術這一結論，但在dMMR/MSI-H結直腸癌中，免疫檢查點抑制劑的新輔助治療已成為目前的指南推薦。

二、MSS/pMMR結腸癌新輔助治療

迄今為止，已有兩項Ⅲ期臨床試驗報道新輔助化療治療局部進展期結直腸癌的療效。FOxTROT是一項國際多中心、随機對照、Ⅲ期臨床試驗。研究納入cT3~4N0~2M0的結腸癌患者，随機2∶1分為術前6周加術後18周mFOLFOX組（新輔助化療組）或術後24周mFOLFOX組（對照組），其中RAS基因野生型患者在新輔助化療組随機1∶1接受或不接受帕尼單抗，研究主要終點為殘留病竈或兩年内複發，與對照組相比，新輔助化療組術後T分期、N期顯著降低（P<0.001），其中試驗組有24例（4%）患者pCR，另有412例（62%）患者惡性良性腫瘤退縮，R0切除率明顯升高（94%比89%，P<0.001）。雖然30例（4.3%）新輔助化療組患者出現梗阻症狀需行急診手術，但與對照組相比，新輔助化療組的嚴重術後并發症如吻合口漏或腹腔膿腫比例較少（4.7%比7.4%，P=0.072），緊急再手術也較少（4.3%比7.1%，P=0.050），因并發症延長住院時間的比例則更少（11.6%比14.3%，P=0.21），但差異均無統計學意義。

與FOxTROT類似、但術前治療周期有所不同，OPTICAL研究是一項國内多中心、随機對照、Ⅲ期臨床試驗，納入受試者年齡為18~75歲，具有結腸腺癌的病理診斷，經過術前螺旋CT評估結腸惡性良性腫瘤的cT4或cT3且浸潤肌層深度≥5 mm；受試者按照1∶1随機配置設定至圍手術期治療組或标準治療組；圍手術期治療組接受3個月的mFOLFOX6或CAPOX方案的新輔助化療，然後行根治性手術治療，術後接受3個月的輔助化療；标準治療組先接受結腸癌手術，術後輔助化療由研究者根據患者術後病理TNM分期制定；研究的主要終點是基于改良意向治療人群的3年DFS，OPTICAL研究中圍手術期治療組對比标準治療組pT0~2N0M0（0~Ⅰ期）的患者比例明顯提高（19%比4%，P<0.000 1），試驗組中有26例（7%）患者達到pCR。總體來說，FOxTROT研究和OPTICAL研究的結果表明，圍手術期化療政策是安全可行的。新輔助化療給結腸癌患者帶來了獲益，主要表現為：（1）誘導部分患者惡性良性腫瘤降期，提高R0切除率；（2）根據惡性良性腫瘤消退等級評估化療敏感性，進而指導後續治療。

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