作者：張劍威, 鄧豔紅
文章來源：中華胃腸外科雜志, 2022, 25(3)
摘 要
免疫治療已成為微衛星高度不穩定（MSI-H）或錯配修複缺陷（dMMR）結直腸癌的重要治療方案，從晚期疾病的後線治療到一線治療，甚至在早期結直腸癌的新輔助治療，均展現出優異的療效。在微衛星穩定（MSS）或錯配修複正常（pMMR）結直腸癌中，新輔助免疫治療的研究探索也是未曾中斷。
本文重點評述近年來MSS或pMMR結直腸癌新輔助免疫治療相關研究成果：單純新輔助免疫治療在小部分患者中，呈現了較好的病理應答；新輔助放化療前或放化療後引入免疫治療，或者在放療期間同步免疫治療，顯示了較标準放化療更高的病理完全緩解率。放化療後序貫雙免疫聯合治療，以及免疫聯合靶向新輔助治療的研究均在開展進行中。但目前多為小樣本探索性研究，仍有待更多的研究結果及長期的随訪，來證明新輔助免疫治療在MSS或pMMR結直腸癌中的療效。
惡性良性腫瘤的治療已進入免疫治療時代，與傳統的化療和靶向治療不同，免疫治療并不直接攻擊惡性良性腫瘤細胞，而是通過激活人體自身免疫系統來殺滅惡性良性腫瘤細胞。是以，免疫治療可以在各種類型的惡性良性腫瘤中均起到一定效果，甚至能達到長期控制或治愈。2015年，美國霍普金斯醫院Le等[1]在ASCO年會上首次公布了KEYNOTE-016研究，确定了微衛星高度不穩定（microsatellite instability-high，MSI-H）或錯配修複缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）是轉移性結直腸癌免疫治療的分子标志物，從此開啟了結直腸癌免疫治療新紀元。對免疫治療敏感的MSI-H或dMMR人群屬于"熱惡性良性腫瘤"，免疫治療已從後線治療前移到一線治療，并成為新的一線治療标準[2]。同時，MSI-H或dMMR人群在新輔助治療領域也取得了驚人的療效[3,4]。但是MSI-H或dMMR類型在轉移性結直腸癌中僅占5%，在早期結直腸癌中約占10%，更大部分的患者屬于微衛星穩定（microsatellite stability，MSS）或錯配修複正常（mismatch repair proficient，pMMR）類型。MSS或pMMR結直腸癌雖然是屬于對免疫治療不敏感的"冷惡性良性腫瘤"，但為了讓免疫治療能惠及更多的結直腸癌患者，多項研究開展探索免疫聯合治療在MSS或pMMR結直腸癌中的療效，尤其在早期結直腸癌中，T細胞功能受損較少，新輔助免疫治療或許能更好地誘導T細胞增殖[5]。是以，MSS或pMMR結直腸癌新輔助免疫治療研究方興未艾，本文将對此做一詳細闡述，同時探讨未來新輔助免疫治療研究發展方向。
一、單純新輔助免疫治療
鑒于單純新輔助免疫治療在MSS或pMMR結直腸癌中新輔助治療療效的不确定性，為確定這類患者的手術順利進行，避免在新輔助治療期間出現惡性良性腫瘤進展導緻不可手術的情況出現，該類研究多選擇在可手術切除的早期結腸癌患者中進行探索，而且對新輔助治療的時長也多控制在1個月内。
1．雙免疫聯合新輔助治療：
來自荷蘭的NICHE研究，針對早期結腸癌患者，術前接受雙免疫聯合新輔助治療，CTLA-4單抗伊匹木單抗（第1天）和PD-1單抗納武利尤單抗（第1、15天），随後在6周内進行手術，主要研究終點為安全性和可行性[3]。NICHE研究同時納入了dMMR和pMMR患者，結果顯示：新輔助免疫治療安全性良好，未出現手術延遲；20例dMMR患者均有病理應答，其中19例（95%）達到術後病理檢查殘留活性癌細胞<10%的病理重大緩解（major pathological response，MPR），12例（60%）達到病理完全緩解（pathological complete response，pCR）[3]。在NICHE研究的15例pMMR患者中，也同樣觀察到4例（27%）顯示出病理應答，其中3例達到MPR。後續的轉化研究分析發現，CD8+且PD-1陽性的T細胞浸潤是pMMR患者免疫治療應答的療效預測因素。NICHE研究成果的報道，相當于開啟了結直腸癌新輔助免疫治療的大門。
2．PD-1單抗單藥新輔助免疫治療：
另一項來自意大利的納武利尤單抗新輔助治療局部進展期結腸癌的NICOLE研究（NCT04123925），納入未經選擇MMR狀态的cT3~4可切除結腸癌患者接受納武利尤單抗新輔助治療2次，在治療開始後5周内手術，主要研究終點是評估免疫治療術前應用的可行性及确定病理退縮程度[6]。納入的22例患者均行根治性手術切除，未發生手術延遲及術後并發症，超過70%的患者術後明顯降期，在2例MSS且pMMR（其中1例達pCR）和1例MSI-H且pMMR患者的病理檢查中觀察到了MPR。此外，與直接手術組比較，接受新輔助免疫治療後，術後标本惡性良性腫瘤和惡性良性腫瘤浸潤性邊緣區域CD3+、CD8+淋巴細胞密度更高，免疫評分更高。
是以，雖然MSS或pMMR結腸癌并不是免疫治療優勢人群，但仍有小部分MSS或pMMR患者對單純免疫新輔助治療是較為敏感的，而初步的轉化分析結果顯示，CD8+淋巴細胞浸潤是潛在的療效預測生物标記物，而且CTLA-4單抗和PD-1單抗雙免疫聯合治療的療效似乎也優于單純PD-1單抗新輔助治療。目前，這些研究均為小樣本的探索性研究，仍有待大樣本、長期生存随訪資料的研究來驗證單純新輔助免疫治療是否有望成為新的标準治療。
二、免疫聯合放療新輔助治療
對于局部進展期直腸癌，目前的标準治療仍是新輔助放化療。近年來，已有多項臨床前或臨床研究表明，放療與免疫治療存在協同作用，惡性良性腫瘤在接受放療後能釋放出更多的新生抗原激活免疫細胞，與免疫治療聯合後，可潛在進一步提高免疫治療療效[7]。是以，在局部進展期直腸癌免疫聯合放療新輔助治療的研究中，有部分研究是在長程或短程新輔助放療前後增加免疫治療誘導或鞏固，也有部分研究是在長程放療期間同步增加免疫檢測點抑制劑新輔助治療。
1．新輔助免疫誘導治療後放化療：
誘導治療後放化療是局部進展期直腸癌全程新輔助治療的一種模式，李英傑等[8]針對中低位高危局部進展期直腸癌免疫聯合全程新輔助放化療的研究，在誘導治療期間采用CapeOx方案（卡培他濱、奧沙利鉑）聯合信迪利單抗治療3個周期後再進行長程放化療，放療結束後再增加2個周期CapeOx方案的鞏固治療，随後進行惡性良性腫瘤評估，采取手術切除或等待觀察的政策。該研究共納入24例pMMR患者，其中20例接受了手術切除，pCR率為30%；4例未行手術的患者中，3例因惡性良性腫瘤評估為臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）而選擇等待觀察，1例因惡性良性腫瘤保持穩定而拒絕手術[8]。這種全程新輔助治療模式顯示了較好的安全性，由于放療前後均有CapeOx化療誘導和鞏固，是以pCR率的提高有多少是來自于免疫治療，仍需随機對照研究進一步比較驗證。
2．新輔助放療後免疫治療鞏固治療：
來自日本的Voltage研究（NCT02948348），在标準的新輔助放化療結束後至等待手術的期間增加5次納武利尤單抗的鞏固治療，主要研究終點是MSS患者的pCR率[9]。該研究共納入39例MSS型局部進展期直腸癌患者，其中30例為臨床分期Ⅱ期患者，對37例連續的患者進行主要研究終點的分析，11例（29.7%）患者術後病理達到pCR。後續的分子标志物分析發現，惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞中CD8+的淋巴細胞與CD45RA- FoxP3+的效應T調節細胞（eTreg）比值（CD8/eTreg≥2），且PD-L1表達>1%的6例患者中，5例達到pCR，另外1例達到cCR未行手術。
該研究結果與既往單純氟尿嘧啶（5-FU）為基礎的标準新輔助放化療pCR率（10%~20%）相比，免疫聯合放療新輔助治療的pCR率确實有所提高，但該研究納入的大部分為Ⅱ期患者，而且結果與目前臨床實踐中已在應用的全程新輔助治療模式，尤其是鞏固治療的模式比較，pCR率仍是相當的[10]。2021年歐洲惡性良性腫瘤學年會上報道的另一項類似研究，在新輔助放療期間及放療結束後共加入4次阿替利珠單抗免疫治療研究（R-IMMUNE）的中期分析結果顯示，納入的25例患者接受手術，pCR率為24%[11]。
另一項來自中國的單中心二期研究，針對距肛緣<10 cm的局部進展期直腸癌，采用5 Gy×5短程放療後延期手術，增加2個周期的CapeOx方案聯合卡瑞利珠單抗鞏固治療，主要研究終點為pCR率[12]。該研究有27例患者接受了免疫新輔助治療，其中僅1例為dMMR患者，27例患者均行根治性手術切除，術後pCR率高達48.1%，在pMMR患者中，pCR率也達到46.1%；有4例患者出現術後并發症，包括3例感染和1例出血；而主要的免疫相關不良反應是1~2級的反應性毛細血管增生症，發生率為81.5%，另有70.0%的患者出現放射性腸炎[12]。總體上，這一治療政策是安全的，而且初步的結果顯示了極高的pCR率，該模式的三期随機對照研究也正在進行中。
3．新輔助放療同步免疫治療：
另一種免疫新輔助治療模式是在放療期間同步進行免疫治療。一項來自意大利GONO協作組的新輔助治療研究（AVANA）探索了這一模式，該研究納入局部進展期直腸癌患者，在新輔助放化療期間及放療後，引入阿維魯單抗每2周1次，共進行6個周期的新輔助治療，主要研究終點是pCR率[13]。該研究共納入101例患者，僅1例患者拒絕手術，接受手術的100例患者pCR率為23%，免疫相關不良反應總體發生率為18%，≥3級的免疫相關不良反應發生率為4%[13]。
另一項來自美國的開放标簽、二期随機對照研究（NRG-GI002），納入的是高危Ⅱ~Ⅲ期直腸癌患者，采用全程新輔助治療模式，入組患者按1∶1随機分成兩組，先接受4個月的FOLFOX方案（5-FU、亞葉酸鈣、奧沙利鉑）誘導化療，随後一組接受卡培他濱聯合放療，另一組在放化療基礎上同步加上最多6次的帕博利珠單抗免疫治療，主要研究終點是兩組的新輔助直腸（neoadjuvant rectal，NAR）評分[14]。
NRG-GI002研究共納入185例患者，最後可進行新輔助直腸評分評估的為137例，其中帕博利珠單抗免疫治療組69例，安慰劑組68例；帕博利珠單抗組平均的NAR評分低于安慰劑組（11.53分比14.08分）；pCR率高于安慰劑組（31.9%比29.4%），但差異均未達統計學意義（均P>0.05）[9]。雖然在全程新輔助治療模式的放化療期間增加免疫治療未影響安全性，但從主要研究終點NAR評分的結果看，并不支援開展這種模式進一步的研究比較。
對于免疫治療聯合長程放療與短程放療，孰優孰劣，目前尚無定論，來自英國的一項多中心開放二期研究（NCT04621370）嘗試探索新輔助免疫治療聯合長程與短程放療的療效，短程放療組在放療前1周開始使用德瓦魯單抗（每4周1次，共使用4次），第2周行5 Gy×5短程放療，放療後予6個療程FOLFOX方案鞏固化療，根據療效評估采取手術或等待觀察；長程放療組同樣在放療前1周開始使用德瓦魯單抗（每4周1次，共使用4次），第2周開始行長程放療50 Gy/25 F，放療後行4個療程FOLFOX方案鞏固化療，随後根據療效評估結果采取手術或等待觀察[15]。研究主要目的是評估新輔助放化療聯合免疫治療是否可以改善惡性良性腫瘤微環境，提高完全緩解率和患者無造口生存率，也更好地去驗證比較哪類放療模式與免疫治療的聯合更能提高療效。
4．新輔助放化療序貫雙免聯合治療：
雙免疫聯合治療存在協同作用，阻斷CTLA-4的活性，可促進T細胞活化，啟動惡性良性腫瘤免疫反應；而阻斷PD-L1，避免T細胞被抑制，是以，雙免聯合治療較單純用PD-1單抗或CTLA-4單抗在療效上顯示出一定優勢。放療或化療可誘導免疫原性細胞死亡，并清除髓樣來源的抑制細胞，對抗惡性良性腫瘤免疫反應的産生存在積極的影響。已有研究在晚期MSS、RAS突變的轉移性結直腸癌中探索了FOLFOX方案聯合Durvalumab和Tremelimumab一線治療的療效，結果在25%的患者中看到了完全緩解，但是在早期結直腸癌中應用雙免疫聯合治療是否能進一步提高療效，目前尚無結果。
另一項來自法國的正在進行的随機對照二期CHINOREC研究（NCT04124601），針對局部進展期直腸癌，對照組采用标準新輔助放化療（卡培他濱聯合長程放療），試驗組在放化療基礎上序貫雙免疫聯合治療（伊匹木單抗第7天及納武利尤單抗第14、28、42天），放療結束後10~12周内手術，主要研究終點為治療相關緊急不良事件的發生率[16]。在確定安全性的前提下，這類放化療聯合雙免疫治療的模式，是否能在MSS或pMMR直腸癌中取得突破，仍有待進一步的研究結果。而且目前仍有多項免疫聯合放療新輔助治療局部進展期直腸癌的臨床研究仍在進行中。
三、免疫聯合靶向藥物新輔助治療
血管内皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）影響了惡性良性腫瘤免疫循環的多個步驟，可導緻惡性良性腫瘤免疫逃逸[17]。抗血管生成靶向藥物可使血管正常化，降低組織間壓力，改善藥物的運送，同時可降低抑制性Treg細胞的活性，改善免疫微環境，免疫治療聯合抗血管生成類靶向藥物，在肝癌及胃癌等惡性良性腫瘤中顯示出良好的協同作用[18,19,20]。瑞戈非尼聯合納武利尤單抗後線治療轉移性胃癌和結直腸癌的ⅠB期研究（REGONIVO研究）顯示，在MSS或pMMR的轉移性結直腸癌中，免疫聯合靶向藥物後線治療的有效率達33.3%，中位PFS為7.9個月[21]。
雖然後續類似的研究未能重複出同樣的有效率，但仍然有部分患者能從這種聯合治療中獲益。是以，也有研究探索免疫聯合靶向藥物在局部進展期結直腸癌新輔助治療中是否有進一步提高的療效。比利時開展的一項多中心單臂二期研究（REGINA研究），針對中危Ⅱ~Ⅲ期直腸癌，采用瑞戈非尼（第1~14天，第28~49天）聯合納武利尤單抗（第1、14、28、42、56天）及短程放療（第21~25天）新輔助治療，拟納入60例患者，主要研究終點是pCR率，仍有待該研究結果證明免疫聯合靶向治療在新輔助領域的作用[22]。
四、MSS或pMMR結直腸癌免疫治療療效預測标記物的探索
MSI-H和dMMR是目前結直腸癌免疫治療最重要的療效預測生物标記物，在MSS或pMMR結直腸癌患者中，也有一些潛在的标記物可預測免疫治療療效，包括POLE或POLD1基因突變、惡性良性腫瘤突變負荷高（tumor mutation burden-high，TMB-H）、免疫評分或者腸道菌群等。
首先，POLE或POLD1是DDR通路的關鍵基因，POLE或POLD1突變在結直腸癌發生率約7.4%，可能引起DNA損傷修複系統功能障礙，對DNA複制的保真度産生重要影響，導緻TMB較高和相關新抗原增加[23]。是以，POLE或POLD1突變與MSI-H類似，均有較高的TMB，潛在可成為MSS或pMMR結直腸癌的療效預測标記物；惡性良性腫瘤浸潤的淋巴細胞是重要的免疫評分名額，也是免疫治療能起效的重要條件之一。
此外，已有多項研究報道，腸道菌群對多種惡性良性腫瘤免疫治療的療效有很大影響，目前已證明假長雙歧杆菌、黏泥杆菌、約氏乳杆菌和歐氏菌可為提高免疫治療的抗惡性良性腫瘤效果提供參考，但腸道菌群調節宿主抗惡性良性腫瘤免疫反應的機制有待進一步研究[24]。
五、總結
綜上所述，針對MSS或pMMR結直腸癌，在單純免疫新輔助治療，免疫治療聯合放化療或靶向治療中均可看到部分患者獲得了較好的病理應答，而且改變了惡性良性腫瘤免疫微環境，這些轉變是否能轉化為長期生存的獲益，仍有待長期的随訪。目前的探索性研究，短期病理應答的療效仍差強人意，亟待基礎研究的突破，尋找新的生物标記物或者新的聯合治療方式，例如溶瘤病毒、雙特異性抗體或惡性良性腫瘤疫苗等，使免疫治療能令更廣泛的惡性良性腫瘤人群獲益。
參考文獻
[1]
LeDT, DurhamJN, SmithKN，et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade[J]. Science，2017，357(6349):409-413. DOI：10.1126/science.aan6733.
[2]
AndréT, ShiuKK, KimTW，et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability-high advanced colorectal cancer[J]. N Engl J Med，2020，383(23):2207-2218. DOI：10.1056/NEJMoa2017699.
[3]
ChalabiM, FanchiLF, DijkstraKK，et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers[J]. Nat Med，2020，26(4):566-576. DOI：10.1038/s41591-020-0805-8.
[4]
HuH, KangL, ZhangJ，et al. Neoadjuvant PD-1 blockade with toripalimab，with or without celecoxib，in mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high，locally advanced，colorectal cancer （PICC）：a single-centre，parallel-group，non-comparative，randomised，phase 2 trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol，2022，7(1):38-48. DOI：10.1016/S2468-1253(21)00348-4.
[5]
VersluisJM, LongGV, BlankCU. Learning from clinical trials of neoadjuvant checkpoint blockade[J]. Nat Med，2020，26(4):475-484. DOI：10.1038/s41591-020-0829-0.
[6]
AvalloneA, StefanoAD, PaceU，et al. Neoadjuvant nivolumab in early stage colorectal cancer[J]. Ann Oncol，2020，31(Suppl 4):S449. DOI：10.1016/j.annonc.2020.08.602.
[7]
TheelenW, PeulenH, LalezariF，et al. Effect of pembrolizumab after stereotactic body radiotherapy vs pembrolizumab alone on tumor response in patients with advanced non-small cell lung cancer：results of the PEMBRO-RT phase 2 randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol，2019，5(9):1276-1282. DOI：10.1001/jamaoncol.2019.1478.
[8]
李英傑，張麗，董秋石，等. 程式性細胞死亡蛋白1抗體聯合全程新輔助放化療治療高風險局部進展期中低位直腸癌患者的近期結局[J].中華胃腸外科雜志，2021，24(11):998-1007. DOI：10.3760/cma.j.cn441530-20210927-00386.
[9]
YukiS, BandoH, TsukadaY，et al. Short-term results of VOLTAGE-A：Nivolumab monotherapy and subsequent radical surgery following preoperative chemoradiotherapy in patients with microsatellite stability and microsatellite instability-high，locally advanced rectal cancer （EPOC 1504） [J]. Ann Oncol，2020，31(Suppl 3):S230-S231. DOI：10.1016/j.annonc.2020.04.052.
[10]
FokasE, AllgäuerM, PolatB，et al. Randomized phase II trial of chemoradiotherapy plus induction or consolidation chemotherapy as total neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer：CAO/ARO/AIO-12[J]. J Clin Oncol，2019，37(34):3212-3222. DOI：10.1200/JCO.19.00308.
[11]
CarrascoJ, SchröderD, SinapiI，et al. R-IMMUNE interim analysis：a phase Ib/II study to evaluate safety and efficacy of atezolizumab combined with radio-chemotherapy in a preoperative setting for patients with localized rectal cancer[J]. Ann Oncol，2021，32(Suppl 5):S537. DOI：10.1016/j.annonc.2021.08.919.
[12]
LinZ, CaiM, ZhangP，et al. Phase II，single-arm trial of preoperative short-course radiotherapy followed by chemotherapy and camrelizumab in locally advanced rectal cancer[J]. J Immunother Cancer，2021，9(11):e003554. DOI：10.1136/jitc-2021-003554.
[13]
SalvatoreL, BensiM, CoralloS，et al. Phase II study of preoperative （PREOP） chemoradiotherapy （CTRT） plus avelumab （AVE） in patients （PTS） with locally advanced rectal cancer （LARC）：the AVANA study[J]. J Clin Oncol，2021，39(Suppl 15):abstr3511.DOI：10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.3511.
[14]
RahmaOE, YothersG, HongTS，et al. Use of total neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer：Initial results from the pembrolizumab arm of a phase 2 randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol，2021，7(8):1225-1230. DOI：10.1001/jamaoncol.2021.1683.
[15]
HannaCR, O'CathailSM, GrahamJS，et al. Durvalumab （MEDI 4736） in combination with extended neoadjuvant regimens in rectal cancer：a study protocol of a randomised phase II trial （PRIME-RT）[J]. Radiat Oncol，2021，16(1):163. DOI：10.1186/s13014-021-01888-1.
[16]
Johannes LaengleIKDP, MatthiasMonschein, PeterRazek，et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy with sequential ipilimumab and nivolumab in rectal cancer （CHINOREC）：A prospective randomized，open-label，multicenter，phase II clinical trial[J]. J Clin Oncol，2021，39(Suppl 15):S3623. DOI：10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.TPS3623.
[17]
ChenDS, MellmanI. Oncology meets immunology：the cancer-immunity cycle[J]. Immunity，2013，39(1):1-10. DOI：10.1016/j.immuni.2013.07.012.
[18]
FukumuraD, KloepperJ, AmoozgarZ，et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics:opportunities and challenges[J]. Nat Rev Clin Oncol，2018，15(5):325-340. DOI：10.1038/nrclinonc.2018.29.
[19]
KawazoeA, FukuokaS, NakamuraY，et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting（EPOC1706）：an open-label，single-arm，phase 2 trial[J]. Lancet Oncol，2020，21(8):1057-1065. DOI：10.1016/S1470-2045(20)30271-0.
[20]
FinnRS, QinS, IkedaM，et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med，2020，382(20):1894-1905. DOI：10.1056/NEJMoa1915745.
[21]
FukuokaS, HaraH, TakahashiN，et al. Regorafenib plus Nivolumab in patients with advanced gastric or colorectal cancer：an open-label，dose-escalation，and dose-expansion phase Ib trial （REGONIVO，EPOC1603）[J]. J Clin Oncol，2020，38(18):2053-2061. DOI：10.1200/JCO.19.03296.
[22]
BregniG, SentiC, ReinaAE，et al. REGINA：a phase II trial of neoadjuvant regorafenib （rego） in combination with nivolumab （nivo） and short-course radiotherapy （SCRT） in intermediate-risk，stage II-III rectal cancer （RC）[J]. Ann Oncol，2021，32(Suppl 5):S579. DOI：10.1016/j.annonc.2021.08.1024.
[23]
WangF, ZhaoQ, WangYN，et al. Evaluation of POLE and POLD1 mutations as biomarkers for immunotherapy outcomes across multiple cancer types[J]. JAMA Oncol，2019，5(10):1504-1506. DOI：10.1001/jamaoncol.2019.2963.
[24]
BaruchEN, YoungsterI, Ben-BetzalelG，et al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients[J].Science，2021，371(6529):602-609. DOI：10.1126/science.abb5920.
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