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中國乳腺癌大樣本量真實世界研究證明，戈舍瑞林10.8mg 3月長效劑型用于絕經前或圍絕經期HR+乳腺癌非劣效于戈舍瑞林3.6mg 1月劑型！
2024年歐洲惡性良性腫瘤内科學會乳腺癌年會（ESMO BC）于當地時間5月15日至17日在德國柏林會展中心以線上線下形式同步盛大召開。作為乳腺惡性良性腫瘤領域極具權威的國際盛會，2024 ESMO BC彙聚了來自全球的乳腺癌領域最新、最具影響力的研究成果。由山東省惡性良性腫瘤醫院于金明院士、王永勝教授牽頭開展的一項大型、非劣效性、中國真實世界研究成果在本次大會中重磅公布（摘要号：123P）。結果顯示，在絕經前或圍絕經期激素受體陽性（HR+）總人群及所有亞組中，戈舍瑞林10.8mg 3月長效劑型在雌二醇（E2）抑制效果方面非劣于戈舍瑞林3.6mg 1月劑型[1]。
這項超1.5萬例乳腺癌患者的真實世界研究填補了促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）長效劑型在中國應用資料相對有限的不足，同時進一步證明戈舍瑞林10.8mg長效緩釋植入劑療效非劣于戈舍瑞林3.6mg 1月植入劑，提高用藥便利性，以戈舍瑞林為基礎的聯合方案是HR+乳腺癌患者的标準治療選擇，可降低複發風險和死亡風險，提高乳腺癌患者治愈可能。醫學界惡性良性腫瘤頻道特邀王永勝教授對該研究結果進行深入解讀。
研究背景
相較于西方國家，大陸乳腺癌患者在确診時通常較年輕，約50%處于絕經前狀态[2,3]。絕經前乳腺癌患者往往表現出與預後不良相關的臨床病理學特征，如惡性良性腫瘤分期較高、淋巴結陽性和惡性良性腫瘤體積較大等[4]。卵巢功能抑制（OFS）聯合内分泌輔助治療方案是降低這類患者複發風險的标準選擇[5]。作為一種有效的OFS療法，戈舍瑞林10.8mg 3月長效劑型相較于3.6mg 1月劑型，為絕經前HR+乳腺癌患者帶來了更多便利，降低了訪視次數和臨床醫生負擔。然而，在中國乳腺癌患者中，關于比較戈舍瑞林10.8mg劑型與3.6mg劑型的大型真實世界研究資料尚且有限。是以，使用大陸乳腺癌患者的8年資料，開展該大型真實世界研究以填補這一循證空白。
研究方法
這項多中心、回顧性、前瞻性、觀察性研究（NCTO5184257）納入≥18歲、診斷為乳腺癌、接受戈舍瑞林10.8mg 或3.6mg 治療、于第8-28周内進行E2水準檢測的絕經前或圍絕經期患者。排除了同時接受其他可能幹擾E2水準治療的患者。通過傾向性評分比對（PSM）確定了基線可比性。主要終點為第12±4周時，E2降低至絕經後水準的患者比例。非劣效性邊界為-10%。同時進行亞組和敏感性分析評估混雜因素效應和結果的穩健性。
研究結果
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研究人群和藥物暴露情況
在對15,629名患者進行篩選後，共納入1060例符合條件的患者，其中382例接受戈舍瑞林10.8mg治療，678例接受戈舍瑞林3.6mg治療。PSM後，每組各295例患者。
兩組基線特征在PSM後更加相似，比對變量中的最大标準化差異為3.6%。PSM前後的基線特征見表1。
表1. PSM前後患者基線特征
藥物暴露情況見表2。PSM後，主要終點E2檢測（12±4周）前戈舍瑞林10.8mg組的中位治療次數為1次，而3.6mg組為3次。
表2. PSM前後藥物暴露情況
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療效結果
在第12±4周時，戈舍瑞林10.8mg組E2降低至絕經後水準的患者比例為99.1%，3.6mg組為95.3%，差異為3.8%（95%CI：0.6%-8.1%），95%CI的下限大于非劣效性邊界-10%，确證了戈舍瑞林10.8mg與戈舍瑞林3.6mg的非劣效性。
表3. 主要終點結果
所有對主要終點的敏感性分析，包括①在第4周至第16周時所有評估中E2抑制的患者比例（每組n=295）；②排除在10.8mg和3.6mg劑量組轉換的患者；③僅比對在第12±4周E2水準檢測前接受戈舍瑞林10.8mg一次或戈舍瑞林3.6mg三次的患者；④根據第12±4周E2檢測前的最後一次劑量重新定義劑量組（每組n=320）；⑤對于戈舍瑞林3.6mg組，僅納入接受≥2次治療的患者（每組n=279）；⑥僅比對第12±4周未丢失E2檢測結果的患者（每組n=212）；⑦使用逆機率權重（IPTW）代替PSM（10.8mg組：n=382，3.6mg組n=678）；⑧分析所有符合條件的患者（10.8mg組n=382，3.6mg組n=678），均支援戈舍瑞林10.8mg非劣效于戈舍瑞林3.6mg（表4）。
表4. 主要終點敏感性分析結果
在所有亞組中，包括基線年齡（≤45歲、>45歲）、BMI（<25kg/m2、≥25 kg/m2）、既往是否接受過化療（是、否）、惡性良性腫瘤分期（早期、晚期）、合并用藥等方面，每個戈舍瑞林劑量組在第12±4周的E2降低至絕經後水準的患者比例均較高。每個亞組結果與主要分析結果一緻。
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研究結論
這項大型真實世界研究采用嚴謹的設計驗證了戈舍瑞林10.8mg長效緩釋植入劑型在中國絕經前或圍絕經期HR+乳腺癌患者中非劣效于戈舍瑞林3.6mg劑型。多項敏感性分析和亞組分析與主要分析結果一緻，證明其穩健性和可靠性。
大咖點評：大型真實世界研究豐富戈舍瑞林10.8mg在中國人群的應用證據
根據全國惡性良性腫瘤登記中心收集的惡性良性腫瘤登記資料，2022年中國乳腺癌新發病例為35.72萬例，在女性惡性良性腫瘤中排名第二；死亡約7.5萬例，在女性惡性良性腫瘤中排名第五[6]。并且，近年來，中國年輕乳腺癌患者的比例呈上升趨勢。中國乳腺癌患者中近一半在診斷時處于絕經前狀态[2,3]，與絕經後乳腺癌相比，絕經前乳腺癌更具侵襲性，複發風險更高，且預後更差[4]。
OFS能将絕經前HR+乳腺癌的激素水準維持在絕經後水準，進而降低乳腺癌的複發和轉移風險，是絕經前HR+乳腺癌患者内分泌治療的重要選擇。目前，國内外多部權威指南均推薦中高危患者行OFS治療，國外多部指南及《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識（2024年版）》将化療指征這一風險因素作為OFS的适用判斷标準之一，便于臨床實踐中對于OFS獲益人群的識别。而在OFS方式和選擇方面，則推薦藥物去勢（GnRHa）作為絕經前HR+早期乳腺癌OFS的首選[5,8-9]。
在中國獲批乳腺癌适應證的GnRHa中，戈舍瑞林是唯一聯合他莫昔芬（TAM）與TAM單藥頭對頭比較有顯著獲益的OFS藥物。ASTRRA研究顯示，戈舍瑞林+TAM組的8年DFS率相較TAM單藥組繼續顯著下降（85.4% vs 80.2%，HR=0.67），8年的DFS絕對獲益為5.2%[10]。另外，STO-5研究證明，在絕經前HR+早期乳腺癌患者中，戈舍瑞林（HR=0.49）、TAM（HR=0.57）或戈舍瑞林+TAM（HR=0.63）治療相比無輔助内分泌治療的對照組顯著改善了長期無遠處複發間隔，是唯一證明GnRHa可為絕經前HR+乳腺癌患者帶來20年長期獲益的大型、随機對照研究[11]。
并且，多項研究已證明戈舍瑞林10.8mg長效3個月劑型的有效性及安全性非劣效于戈舍瑞林3.6mg 1月劑型。在日本進行的II期研究、在亞洲開展的III期研究均證明戈舍瑞林10.8mg非劣效于戈舍瑞林3.6mg[12,13]。2022年ESMO大會中釋出的一項研究顯示，戈舍瑞林10.8mg與戈舍瑞林3.6 mg具有相似的DFS、PFS和毒性譜，但長效針劑更友善，注射次數更少，減少患者就醫次數，節約醫療衛生資源[14]。2023年ESMO BC大會中則公布了一項戈舍瑞林10.8mg與戈舍瑞林3.6mg非劣效性比較的真實世界研究，共納入240例患者，結果顯示，戈舍瑞林10.8mg 3月劑型具有更強的卵巢功能抑制作用，其對E2抑制率達98.96%[15]。
GnRHa 3月長效劑型已被國内外多部權威指南提及和推薦[5,8-9]，為絕經前HR+乳腺癌提供了新的治療選擇。而本次ESMO BC公布的這項真實世界研究在更廣泛的中國患者中驗證了戈舍瑞林10.8mg與戈舍瑞林3.6mg的非劣效性，填補了GnRHa長效劑型在中國應用資料有限的不足，對于改進大陸乳腺癌臨床診療實踐，優化患者治療方案具有重要意義。
目前，國内外多部權威指南均建議乳腺癌患者接受5-10年的内分泌治療。在乳腺癌長期管理中，提高用藥便利性和患者長期依從性成為臨床亟需解決的重要問題。戈舍瑞林10.8mg長效劑型的應用為乳腺癌患者帶來了更為便捷的治療方案，顯著減少給藥頻次，大幅度減輕治療對患者日常生活的影響，進而提高其長期依從性。患者無需頻繁就診，得以更多時間和精力規劃生活，關注自身身心健康，保持積極樂觀的生活态度，以更好地應對治療過程中的種種挑戰，進而為其帶來更多治愈可能性，為實踐“健康中國2030”注入新的動力。從舒适醫療到疾病治愈，我們堅信，随着醫學技術的不斷進步和臨床實踐的持續優化，将為更多患者提供更優質的治療和關懷。
專家簡介
王永勝 二級教授
博士生導師 人民名醫
山東省惡性良性腫瘤醫院大外科主任 乳腺病中心主任
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會 副主委
中國抗癌協會國際醫療交流分會 副主委
中國臨床惡性良性腫瘤學會乳腺癌專家委員會 常委
中國醫師協會惡性良性腫瘤分會乳腺癌學組 副組長
中華醫學會惡性良性腫瘤學分會乳腺癌學組 委員
國家衛健委乳腺癌診療規範專家組 成員
GBCC國際指導專家委員會 成員
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參考文獻：
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