文｜氨基觀察
盡管生物科技行業整體面臨挑戰，但某些細分市場依舊保持活躍。核藥領域便是其中之一，小核酸抗體偶聯藥物（AOC）同樣展現出強勁的發展勢頭。
今年以來，AOC領域的融資活動尤為引人注目。該領域的領軍企業已成功完成數輪大規模融資。例如，Dyne在1月份通過定向增發籌集到3.45億美元的資金，緊随其後的Avidity在2月份也完成了4億美元的定增。
除了融資活動，BD也未缺席。2023年11月，Avidity與百時美施貴寶達成了一項戰略合作，雙方将共同開發針對心血管靶點的AOC新藥。該合作協定的總價值高達23億美元，其中首付款達1億美元。
眼下，ADC市場固然異常火熱，但藥企并不會放棄尋找更多的可能。上述一系列動态或許表明，AOC正在成為“萬物皆可聯”趨勢下，一顆不可忽視的新星。
強強聯合的搭檔
AOC的結構與ADC（抗體藥物偶聯物）相似，主要由三部分構成：發揮組織靶向作用的載體、連接配接子（linker）以及作為有效載荷（payload）的小核酸。
從概念來看，AOC可以被視為強強聯合的搭檔。小核酸藥物被視為生物制藥和大分子生物制藥的第三波浪潮。
核酸作為重要的遺傳物質，處于分子生物學中心法則的上遊。與傳統在蛋白層面發揮藥理作用的小分子化學藥物和抗體類藥物不同，核酸藥物高度依賴堿基互補配對原則，參與基因轉錄和翻譯過程，高效且特異性地調控緻病基因或RNA。
在成藥方面，理論上核酸藥物具有廣泛的覆寫面，可用于治療病毒感染性疾病、心血管系統疾病、代謝類疾病以及惡性良性腫瘤等多種疾病。它們具有設計友善、特異性強、不易産生耐藥性、利于快速反應等特點，是以成為藥企核心攻堅的方向。
過去幾十年，核酸藥物行業發展迅速，至今已有近20款藥物獲批，充分證明了其有效性和安全性，以及未來的潛力。
當然，理論與現實總有差距。受限于遞送手段以及内含體陷阱等因素的影響，目前已上市的小核酸藥物主要針對肝髒靶點，且存在劑量、濃度以及時間依賴性等問題，進而導緻了覆寫面不足、療效和安全性有待提升等痛點的存在。
而AOC通過将抗體和小核酸有效結合，似乎可以解決上述痛點。
其邏輯在于，利用抗體藥物的特異性作用解決小核酸藥物的靶向問題，使小核酸藥物能夠進入細胞内并靶向mRNA；同時，利用抗體藥物的穩定性結構提高小核酸的穩定性。
這兩大優勢的共同作用下，使得小核酸藥物能夠安全、有效、選擇性地治療疾病。也正是以，AOC開始成為新的研發熱點，不少藥企和資本紛紛開始加注。
預期升溫的一年
“抗體作為遞送載體的想法是很自然的，我們确實從ADC中吸取了一些經驗，無論是在分子設計方面還是生産制造方面，”Tallac Therapeutics公司的首席執行官表示。
言外之意，ADC領域多年來的發展促進了AOC的興起。當然，這也意味着，與其他藥物偶聯物相比，AOC藥物的進展稍顯滞後，其有效性和安全性仍需進一步驗證，在臨床正常使用上還有很長的路要走。
盡管充滿巨大的不确定性和風險，但創新藥臨床方面的積極進展，往往能夠提高市場預期，AOC領域的演變也是如此。例如，Dyne公司的融資便是基于積極臨床資料的釋出。
其研發的DYNE-251是專為适合跳躍外顯子51的DMD（杜氏肌營養不良症）患者開發，由與Fab片段偶聯的磷酸二酰胺嗎啉基低聚物（PMO）組成。
DYNE-251可以靶向結合TfR1，後者在靶肌肉組織中高度表達。它旨在實作靶向肌肉組織遞送并促進細胞核中外顯子跳躍，使肌肉細胞能夠産生截短的功能性抗肌萎縮蛋白，進而阻止或逆轉疾病進展。
1月份，Dyne公布了來自試驗5 mg/kg劑量組中6名男性患者的六個月資料。每四周給藥一次的DYNE-251引起的抗肌萎縮蛋白表達、外顯子跳躍和抗肌萎縮蛋白陽性纖維的水準，這些水準超過了eteplirsen（治療外顯子51 DMD患者的标準藥物）臨床試驗中的水準。
DYNE-251還表現出良好的安全性。公司表示，這使其能夠專注于優化DELIVER試驗中的劑量和劑量方案，“目标是在2024年底之前啟動注冊隊列”。盡管臨床規模小、尚處于早期階段，但積極的資料依舊幫助公司完成了3.45億美元的融資，這筆資金無疑将為其後續臨床提供助力。
而另一家完成定增募資的Avidity，本身就是AOC領域的風向标。作為臨床進度最領先的企業之一，Avidity 研發的AOC 1001，首次實作了将RNA遞送到肌肉組織。
在1/2期臨床試驗中，AOC 1001也初步展現出治療1型強直性肌營養不良（DM1）的積極結果，所有患者的DMPK都有所下降。不出意外，AOC 1001有望成為首個進入3期臨床的AOC藥物。
5月13日，Avidity如期在Clinicaltrials.gov網站上注冊了AOC 1001的三期臨床試驗，意味着正式啟動三期臨床。
與此同時，Avidity的AOC 1044也在加速向前。該療法旨在為具有外顯子44突變的DMD患者提供治療，目前這類患者尚無疾病修飾性治療方法。AOC 1044可以将磷酸二酰胺嗎啉寡聚體（PMO）遞送到骨骼肌和心髒組織，以特異性地跳過肌營養不良蛋白mRNA中的第44個外顯子，進而實作肌營養不良蛋白的産生。
2023年12月，Avidity報告了AOC 1044在健康志願者中的I/II期EXPLORE44試驗的積極資料，顯示與安慰劑相比，單劑量後“第44個外顯子跳躍”具有統計學意義，高達1.5%；耐受性也良好。根據計劃，公司将在2024年下半年首次提供來自DMD患者的資料。
也就是說，如果Avidity一切順利的話，AOC藥物領域也将迎來充滿希望的一年。
未來的路
AOC作為一項前沿技術，雖然前景廣闊，但也面臨不少挑戰。
與ADC藥物相同，AOC藥物的臨床成功取決于有效載荷的效力和連接配接子的穩定性，也取決于連接配接各部件的生物偶聯技術。換句話說，ADC面臨的各“零件”更新的問題，也是AOC藥物需要解決的。
除此之外，AOC還有更多需要解決的問題。無論是非偶聯形式、配體偶聯還是納米載體包裹的寡核苷酸，它們在細胞内運輸過程中都會經曆從早期核内體到晚期核内體，再至多囊泡體，最終在溶酶體中被降解的一系列過程。
在這個過程中，寡核苷酸需要适應pH值的劇烈變化。由于其聚陰離子大分子的特性，如何從核内體逃脫進入細胞質，是一個關鍵難題。
為了提升治療效果，化學修飾被廣泛用于增強寡核苷酸的穩定性和生物利用度，同時促進其核内體逃逸。
然而，核内體逃逸的機制複雜，可能會引發核内體破裂，釋放内容物至細胞質，激活免疫系統反應，進而影響寡核苷酸的治療視窗。
目前，成功克服這些難題的案例并不多見。是以，如何在增強核内體逃逸以提升療效的同時，保持治療的安全性，是AOC藥物發展中亟需攻克的難題。
當然，科學轉化從來不是一件簡單的事情，新技術的發展一直都是螺旋上升的。哪怕是如今已經成熟的ADC技術，也是在經過幾十年的摸爬滾打，一代代技術更疊後，才有了今天的成績。
正如ADC領域的發展，随着抗體技術和核酸藥物領域的持續進步，寡核苷酸的穩定性、膜透性及核内體逃逸能力也将得到提升；而連接配接子技術的改進和偶聯技術的進步，則将為AOC藥物的創新開發提供更多可能。一旦持續突破，AOC藥物也将成為精準醫療領域的重要一極。