作者：朱文豔 李玉紅 張婷 彭敏 馮瑞娥 施舉紅
機關：中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院呼吸與危重症醫學科；青海大學附屬醫院呼吸與危重症醫學科；中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院呼吸與危重症醫學科；中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院病理科
引用本文: 朱文豔, 李玉紅, 張婷, 等. 支氣管壁彌漫增厚伴多發結節樣隆起 [J] . 中華結核和呼吸雜志, 2024, 47(4) : 346-351. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230913-00156.
摘要
本文報道1例58歲女性患者，因“鼻塞、咽痛、咳嗽6個月，憋氣5個月”就診。病史中有口幹1年。體格檢查發現牙齒片狀脫落，腮腺、颌下腺及頸部淋巴結腫大，肺内啰音。腮腺造影顯示分支導管不顯影，末梢導管呈雲霧狀，排空遲緩。唇腺活檢病理可見竈性淋巴浸潤。胸部CT提示氣管及雙側支氣管管壁彌漫增厚，氣管鏡下氣管、雙側支氣管黏膜廣泛結節。支氣管鏡活檢可見支氣管黏膜周圍淋巴細胞浸潤。患者被診斷為幹燥綜合征，并接受糖皮質激素治療。潑尼松起始劑量為30 mg/d，逐漸減量。經糖皮質激素治療後臨床症狀緩解，淋巴結、雙側颌下腺、腮腺腫大消退，CT提示支氣管增厚改善，氣管鏡下黏膜多發結節樣隆起消退，最終診斷為幹燥綜合征大氣道受累。幹燥綜合征氣道受累中，小氣道受累如細支氣管炎支氣管擴張症很常見，但大氣道受累，特别是氣道内多發結節病例罕見。本例患者通過臨床特征、影像學、支氣管鏡及病理特征，結合治療反應确定了診斷。
正文
患者女性，58歲，因“鼻塞、咽痛、咳嗽6個月，憋氣5個月”于2014年5月13日入院。2013年11月初患者受涼後出現發熱，體溫高峰38.0 ℃，伴雙側鼻塞、咽痛，咳嗽、咳白黏痰，診所予對症退熱、青黴素打點滴治療1 d後體溫降至正常，但鼻塞、咽痛及咳嗽咳痰症狀無好轉。就診于當地醫院，鼻窦CT：雙側上颌窦、篩窦及蝶窦炎、雙側鼻甲增大；喉鏡：雙側下鼻甲肥大，咽後壁可見淋巴濾泡增生；予頭孢哌酮舒巴坦打點滴，患者次日出現内耳瘙癢、雙頰黏膜及舌體黏膜隆起伴疼痛明顯。2013年12月始患者反複發熱、咳嗽咳痰，逐漸出現憋氣，雙側颌下腺、腮腺及頸部淋巴結腫大，觸痛明顯。2014年1月複查喉鏡：聲門下及氣道壁可見不規則黏膜突出。胸部CT（圖1，2）：主支氣管黏膜肥厚管腔狹窄。支氣管鏡：聲門黏膜腫脹；氣管内多發結節樣隆起，黏膜腫脹；隆突增寬，左右主支氣管黏膜彌漫結節樣隆起，管腔狹窄。黏膜活檢顯急性及慢性炎，其内見淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞及嗜酸細胞浸潤；特殊染色剛果紅（-）、PAS染色（-）和六胺銀染色（-）。唇腺活檢示小涎腺組織内淋巴細胞浸潤。當地醫院給予感染治療，患者體溫降至正常，但颌下腺、腮腺及頸部淋巴結腫大、咽痛、憋氣無好轉。加用甲潑尼龍（具體計量及療程不詳），腮腺、颌下腺及頸部淋巴結腫大較前好轉。為進一步診治收住入科。患者近1年來口幹、進食饅頭需水送服，牙齒片狀脫落，無眼幹，否認雷諾現象、關節腫痛、皮疹、聽力下降、視力下降或耳廓形狀改變。
圖1，2 胸部CT（2014年1月）可見雙肺多發小結節，縱隔窗可見雙側主支氣管管壁增厚既往史：2013年診斷腔隙性腦梗，2014年診斷糖尿病。個人史、婚育史、家族史無特殊。體格檢查：體溫36.5 ℃，脈率90次/min，呼吸頻率20次/min，血壓118/77 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），SpO2為94%（吸空氣）。雙側腮腺無腫大。雙耳前、颌下、左頸後可觸及0.5~2 cm淋巴結，邊界清楚，位置固定，無壓痛。耳廓無畸形。唇紅潤，咽無充血，滿口義齒，右舌緣可見皲裂，頰黏膜粗糙，雙側扁桃體無明顯腫大，頸靜脈無充盈。雙肺卧位時可及吸氣及呼氣相痰鳴音，坐位時消失。實驗室檢查：血白細胞9.26×109/L［正常參考值：（3.50~9.50）×109/L］，中性粒細胞計數 6.51×109/L［正常參考值：（2.00~7.50）×109/L］，嗜酸性粒細胞百分比 8.1%（正常參考值：0.5%~5.0%），嗜酸性粒細胞計數 0.75×109/L［正常參考值：（0.02~0.50）×109/L］，血紅蛋白127 g/L（正常參考值：120~160 g/L），血小闆385×109/L［正常參考值：（100~350）×109/L］。血塗片未見明顯異常。ESR為40 mm/1 h（正常參考值：10~20 mm/1 h）；超敏C反應蛋白21.35 mg/L（正常參考值：0~3.00 mg/L），血管緊張素轉化酶 58 U/L（正常參考值：12.0~68.0 U/L）；痰、肺泡灌洗液病原學（細菌、真菌、結核/非結核分枝杆菌）均陰性；免疫球蛋白三項、血尿免疫固定電泳、補體C3、C4（-），抗核抗體、SSA、SSB、抗中性粒細胞胞漿抗體、IgG亞類（-）。雙側頸部及鎖骨上淋巴結超聲顯示颌下可見多個低回聲淋巴結，無異常血流。2014年6月胸部CT較2014年1月無明顯變化。肺功能檢查顯示FEV1占預計值%為66.4%，FEV1/FVC為66.88%，FVC占預計值%為82.7%，DLCO 占預計值%為86.9%。唾液流率0.04 ml/min（正常參考值：>0.05 ml/min）。腮腺造影見主導管正常，分支導管不顯影，末梢導管呈雲霧狀，排空遲緩。喉鏡檢查可見左側後鼻孔以及鼻咽頂後壁、雙側披裂間黏膜表面以及聲門下氣道黏膜表面可見多個不規則黏膜突起。支氣管鏡（圖3~10）：氣管軟骨環存在，黏膜廣泛結節，質脆，觸碰易出血，雙側支氣管黏膜廣泛結節，黏膜充血。支氣管黏膜病理（圖11）示急性及慢性炎，局部較多嗜酸性粒細胞浸潤；氣道黏膜上皮完整，無淋巴濾泡增生。劉鴻瑞教授會診外院唇腺活檢病理，唇腺周圍可見竈性淋巴細胞浸潤。
圖3~10 支氣管鏡下（2014年5月）可見正氣道、各級支氣管廣泛黏膜小結節
圖11 支氣管黏膜活檢（2014年5月）可見支氣管黏膜呈急性及慢性炎，氣道黏膜上皮完整，無淋巴濾泡增生 HE 中倍放大
圖12，13 規律激素治療後胸部CT檢查（2018年8月）可見雙側主支氣管管壁大緻正常
診斷：幹燥綜合征；大氣道病變性質待定
2014年6月給予潑尼松30 mg/d治療，患者口幹、咳嗽咳痰、憋氣等症狀逐漸好轉。2015年2月胸部CT顯示支氣管壁增厚改善，支氣管鏡下多發結節較前明顯消退。2016年10月肺功能提示FEV1占預計值%為109.4%，FEV1/FVC為83.23%，FVC占預計值%為109.5%。2018年8月胸部CT顯示支氣管壁大緻正常（圖12，13），支氣管鏡下（圖14~21）僅在左下葉基底段開口處散在黏膜結節。
圖14~21 支氣管鏡下（2018年8月）可見左下葉基底段開口黏膜結節依據患者對糖皮質激素療效好，最終診斷幹燥綜合征大氣道受累。随訪至2019年10月，患者無口幹、咳嗽咳痰、憋氣等不适。
讨論
張婷（呼吸與危重症學科）：本病例特點：（1）中年女性，慢性病程；（2）臨床表現為口幹、牙齒片狀脫落、鼻塞、咳嗽咳痰、憋氣；病程中有耳鼻咽喉受累表現及颌下腺、腮腺腫大；（3）體格檢查可見頸部多發腫大淋巴結，雙肺可聞及痰鳴音；（4）實驗室檢查：血正常中嗜酸性粒細胞輕度增高，發炎名額升高，自身抗體譜未見明顯異常；（5）胸部CT：氣管及支氣管管壁增厚；支氣管鏡下廣泛黏膜結節；支氣管黏膜病理示急性及慢性炎；（6）唾液流率降低；腮腺造影顯示分支導管不顯影，末梢導管呈雲霧狀，排空遲緩；唇腺病理：竈性淋巴細胞浸潤；患者盡管SSA、SSB陰性，依據病史、結合腮腺造影及唇腺活檢結果，幹燥綜合征診斷成立，給予糖皮質激素治療後口幹症狀緩解，淋巴結腫大消失，支援幹燥綜合征診斷。患者在使用糖皮質激素治療後呼吸症狀及體征好轉，肺部影像學及支氣管鏡下黏膜病變改善，從治療反應來看，大氣道病變考慮與原發病相關，但需進行鑒别診斷，如肉芽腫性血管炎（Granulomatosis with polyangiitis，GPA），可同時累及上下呼吸道，且對糖皮質激素治療有效。餘蓉（耳鼻喉科）：該患者喉鏡下多處黏膜突起樣病變，咽喉部黏膜充血水腫明顯，未見黏膜出血潰瘍改變；聲帶活動好，無聲帶增厚水腫。系統性疾病累及咽喉常見疾病有GPA、複發性多軟骨炎、結節病等［1］。GPA咽喉部受累時常表現為聲門下狹窄［2］；複發性多軟骨炎咽喉部受累可出現黏膜水腫、聲帶麻痹、固定型聲門下狹窄等［3, 4］；少數結節病患者鼻道、口咽部、聲門和喉部可出現結節樣肉芽腫［5］。患者ANCA陰性，外院唇腺活檢病理表現不支援GPA；無關節痛，氣道塌陷等複發性多軟骨炎典型表現；唇腺病理活檢不支援結節病。患者幹燥綜合征診斷明确，咽喉部表現是否能用一進制論解釋，證據尚不足。幹燥綜合征咽喉部黏膜受累報道少。由于咽喉部病變輕微，活檢難度大，且出血風險高，暫不考慮活檢。高莉（北京大學第一醫院放射科）：此患者胸部CT和氣管鏡表現主要為大氣道彌漫性增厚，累及膜部伴有鈣化。從影像表現需考慮以下疾病：（1）氣管支氣管結核：雖然氣管支氣管結核是常見的中央氣道受累性疾病，但其影像學上特征是節段性管壁增厚、氣管或支氣管局限性狹窄，不符合該患者彌漫性病變特征［6］；糖皮質激素治療後氣道病變好轉也不支援支氣管内膜結核診斷。（2）GPA：GPA的氣管支氣管受累有若幹表現，包括聲門下狹窄及彌漫性氣道受累等［7, 8］，該患者糖皮質激素治療後氣道病變好轉，需警惕GPA可能。（3）複發性多軟骨炎：其特征是耳、鼻、外周關節、喉和氣管支氣管軟骨發炎反複發作。影像學檢查可見彌漫性或局竈性氣道受累，氣道壁彌漫增厚但不累及膜部，典型征象可見氣管軟骨環消失［6］。（4）骨化性氣管支氣管病：一種罕見的氣道良性病變，以異常的氣管、支氣管黏膜下骨化和軟骨化結節增生突出管腔為特征，一般不累及氣道後壁［9］。（5）氣道澱粉樣變：該患者氣道壁增厚伴有鈣化，影像學需考慮氣道澱粉樣變。但經過短期糖皮質激素治療後氣管和支氣管管壁增厚較前明顯消退，不符合澱粉樣變性。2015年2月胸部CT與激素治療前比較明顯好轉，說明激素治療有效，考慮GPA可能性大。田欣倫（呼吸與危重症醫學科）：患者呼吸系統受累主要在大氣道，從臨床的角度分析，累及大氣道疾病需考慮如下幾類：（1）感染：如支氣管内膜結核，累及氣道時影像學可出現氣道壁增厚、扭曲變形、狹窄［10］。患者診治的過程中，無病原學證據，且激素治療後好轉，可排除支氣管内膜結核。（2）結節病：4%~6%的結節病患者可以出現腮腺腫大、7%~16%會出現淚腺腫大［11, 12, 13, 14］，影像學可以出現支氣管血管束增厚［15, 16］。該患者無肺門和縱隔淋巴結腫大，唇腺和氣道黏膜病理均無肉芽腫樣改變，結節病診斷依據不足。（3）GPA：患者病史中有耳、鼻、咽、喉受累表現，結合胸部影像學表現，需考慮GPA。但GPA患者除上下氣道受累外，影像學常見表現還包括結節伴或不伴空洞、支氣管擴張、實變及磨玻璃影［17］。本例患者無腎髒等其他系統受累證據且ANCA陰性，病理組織也無血管炎表現，GPA診斷證據不足。彭敏（呼吸與危重症醫學科）：患者病史中有明确的口幹、唾液腺流率減低，唇腺病理提示竈性淋巴細胞浸潤，根據2016年ACR-EULAR分類标準幹燥綜合征診斷成立［18, 19］。幹燥綜合征特征為淚腺及唾液腺功能減低，并伴有淋巴細胞浸潤外分泌腺（尤其是淚腺和唾液腺）［20, 21］。臨床表現可分為兩大類：外分泌腺受累表現和腺體外髒器受累表現［22］。除了引起幹眼（幹燥性角膜結膜炎）和口幹（口幹燥症）之外，幹燥綜合征還可以影響皮膚、肺、心髒、腎、神經及造血系統等腺外器官系統。9%~20%的幹燥綜合征患者出現肺部受累，包括氣道異常如大氣道幹燥症、濾泡性細支氣管炎［23, 24］等；本病例從一進制論的角度考慮，大氣道病變為幹燥綜合征繼發。需通過病理組織活檢除外淋巴瘤及大氣道澱粉樣變或輕鍊沉積症。馮瑞娥（病理科）：本例患者入院後先後送檢4次氣管及支氣管黏膜組織活檢，病理表現均為慢性炎，顯微鏡下見不等量淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞及少量中性粒細胞浸潤，未見淋巴濾泡形成，浸潤的發炎細胞形态成熟，成分多樣，未見淋巴瘤病變，未見澱粉樣變及輕鍊物質沉積。幹燥綜合征氣道受累常見小氣道病變，病理表現為濾泡性細支氣管、或伴有淋巴細胞間質性肺炎，也可表現為非特異性小氣道發炎［24, 25］；其累及大氣道的病理報道少。本例氣管及支氣管表現為非特異發炎性病變，難以依據此病理确定病因，還需結合臨床表現及其他實驗室檢查結果綜合考慮。施舉紅（呼吸與危重症醫學科）：這是一例罕見幹燥綜合征呼吸系統受累病例。患者在求醫過程中反複多次支氣管鏡檢查，因病理無特征性提示，後經多科讨論後診斷為幹燥綜合征氣道受累，經治療病情得到改善。幹燥綜合征中央氣道的病變，尤其是氣管鏡下可見的結節罕見。1989年日本學者Miyazaki等［26］報道了首例氣管和支氣管受累的幹燥綜合征，胸部CT提示氣管及左支氣管腔内腫塊，支氣管鏡下表現為多發黏膜結節，潑尼松龍治療後氣短症狀及影像學好轉。2017年日本學者Hara等［27］報道1例38歲的女性幹燥綜合征患者因“咳嗽、胸痛1個月”就診，支氣管鏡下可見氣管和主支氣管内多個結節。患者既往因機化性肺炎長期接受潑尼松5 mg/d，後續加用塞來昔布對症治療。治療5個月後重複氣管鏡結節消退。本例患者治療轉歸與既往病例報道相似，長期随訪病情穩定。本例患者診療過程的經驗教訓：（1）幹燥綜合征導緻彌漫性支氣管管壁增厚及多發結節樣隆起罕見，全球僅個例報道，需逐漸增加認知。（2）對于大氣道病變，臨床醫師不僅需要考慮常見病，也要對罕見病有一定了解。
參考文獻（略）