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春暖時節逢盛會，白雲山下迎嘉賓。近日，“2024大灣區肝病國際論壇暨消除病毒性肝炎大會”在廣州順利召開！中國人民解放軍總醫院第五醫學中心楊永平教授作“肝細胞癌治療困境及解決政策：超越已知的前沿”學術分享，肝膽相照平台/肝癌線上特将精華内容整理成文，供臨床醫生參考。
01
中國肝癌流行病學[1-3]
原發性肝癌是目前大陸第5位常見惡性惡性良性腫瘤及第2位惡性良性腫瘤緻死病因。2020年，中國肝癌新發病例41萬，占全球新發肝癌45.3%；死亡病例39.1萬，占全球肝癌死亡47.1%。中國肝癌的患病和死亡人數均居全球第一，到2040年大陸肝癌年新發病例和死亡病例将增加55%。
總體來看，中國新發肝癌患者中，有七成處于中晚期。在生存率方面，中國癌症患者的5年相對生存率總體呈顯著增加的趨勢，從2003-2005年的30.9%提高到2012-2015年的40.5%，但肝癌5年相對生存率僅從10.1%提高到12.1%，提升速度緩慢。
02
肝癌的緻病因素
諸多因素都會導緻肝癌的發生，比如病毒感染、環境/生活因素、自身疾病（糖尿病、肥胖）、遺傳因素（如自身免疫性肝炎）等[4]。
其中，病毒感染是最主要的因素。在全球範圍内，超過70%肝癌的發生都與病毒感染相關。在大陸，HBV感染是主要風險因素；在日本、東亞地區，HCV感染是主要風險因素；在非洲、東亞地區，肝癌的緻病主要歸因于黃曲黴毒素暴露。同時，環境/生活因素，比如吸煙、酗酒，是肝癌低發地區的主要風險因素。
03
分子靶向和免疫治療深刻改變了
肝癌的全程管理格局
目前，多個分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑獲得FDA/NMPA準許，另有多個尚未獲批但已經取得陽性結果的III期研究，進而推動肝癌全程管理格局發生巨大變化。
衆所周知，惡性良性腫瘤微環境随疾病發展而發生免疫抑制性變化，從理論上看，疾病早期的惡性良性腫瘤微環境更有利于T細胞浸潤并殺傷惡性良性腫瘤細胞。是以，越早應用免疫治療可能獲益越大[5-6]。
目前，免疫檢查點抑制劑在肝癌術後輔助治療、肝癌術前新輔助治療領域皆有所應用。
有研究[7]顯示，PD-L1的表達升高與術後複發高風險顯著相關；高免疫評分與肝癌複發率顯著降低和無複發生存期（RFS）延長相關。另有研究[8]證明，早期複發性肝癌細胞上調CD47、PD-L1、CTLA-4等免疫逃逸分子表達，抑制樹突細胞激活CD8+T細胞的能力，而ICIs可解除免疫抑制，誘導肝髒中殘留衛星病竈壞死，降低術後複發。
肝癌患者接受根治治療後，如存在以下6種情況，建議給予積極的術後輔助治療：
1)術後病理報告鏡下切口緣偶見癌細胞；
2)術後病理報告鏡下見脈管癌栓；
3)術後病理報告被膜有侵犯；
4)術後病理報告有神經或淋巴結侵犯；
5)術後病理報告為3或4級惡性良性腫瘤；
6)有輕微大血管侵犯Vp1/Vp2。
IMbrave050研究（阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗，T+A）是國際上肝細胞癌（HCC）術後輔助治療的首個達到主要終點陽性結果的Ⅲ期臨床研究。研究[9]結果顯示，在根治性切除或消融後HCC複發高風險患者中，與主動監測相比，T+A輔助治療改善了患者的RFS（HR 0.72，95%CI:0.56-0.93；P=0.0120）。
同時，其他肝癌術後輔助免疫治療臨床研究也在不斷探索中，目前已有多項大型III期研究布局。分子靶向和免疫治療已然揭開了晚期肝癌系統治療的新篇章。
轉化治療是中晚期肝癌患者獲得根治性切除和長期生存的途徑之一，對于潛在可以切除的肝癌，建議采用多模式、高強度的抗惡性良性腫瘤治療政策促其轉化，同時需要兼顧治療的安全性和生活品質[10]。
目前，局部晚期/晚期HCC以手術為主的轉化治療新政策已成為臨床關注重點，《肝癌轉化治療中國專家共識(2021版)》等肝癌轉化治療相關共識的釋出，為肝癌轉化治療提供了重要參考。
盧實春教授團隊開展了“侖伐替尼聯合抗PD-1抗體轉化治療不可切除的中晚期HCC：單臂II期試驗”[11]。研究納入56名符合條件的入選患者，其中53名（94.6%）有大血管浸潤，16名（28.6%）有肝外轉移，中位随訪時間為23.5個月。
研究中轉化成功率為55.4%（31/56）。ORR分别為53.6%（mRECIST）和44.6%（RECIST 1.1）。mPFS為8.9m，mOS為23.9m。31例轉化成功的患者中，21例患者接受了手術，R0切除率為85.7%，病理完全緩解率為38.1%，12個月RFS率為47.6%。42.9%的患者觀察到≥3級治療相關不良事件。惡性良性腫瘤免疫微環境分析顯示，應答者與非應答者相比，CD8+T細胞顯著富集（p=0.03）。
該研究結果證明，侖伐替尼和PD-1抑制劑聯合治療對于無法切除的中晚期HCC患者具有良好的耐受性和有效性，預先存在的CD8+T細胞是對該治療方案有應答的生物标志物。
04
免疫治療聯合局部治療改變
中晚期HCC治療格局
HCC的局部治療可以通過改變惡性良性腫瘤微環境的組成來塑造惡性良性腫瘤免疫。通過經皮局部消融治療技術進行的熱療或局部冷凍消融療法等，可使惡性良性腫瘤細胞壞死釋放出惡性良性腫瘤抗原，促進樹突狀細胞進入微環境并激活。這種效應可以利用，進而将不利于檢查點抑制劑治療的免疫抑制微環境轉化為有利于免疫支援的環境，可能使全身治療更加有效[12-13]。
肝癌的局部消融治療包括射頻消融、微波消融、冷凍消融、不可逆性電穿孔（納米刀），且各有優勢與局限性[14]，臨床應合理選擇。
冷凍消融治療的原理[15]：
■冰晶形成，細胞脫水對惡性良性腫瘤細胞産生機械損傷
■血液栓塞造成惡性良性腫瘤組織缺氧死亡
■可逆損傷，引起細胞凋亡
■冷凍可激發免疫調節，産生瀑布式的異位抑瘤作用
冷凍消融和PD-1抗體等具有潛在協同抗惡性良性腫瘤作用，其聯合治療可為HCC患者帶來獲益。
案例分享
患者女性，45歲，有慢性B肝病史，服用恩替卡韋抗病毒治療7年。
2016年2月22日複查結果：肝功能正常；HBsAg、HBeAb及HBcAb均為陽性，HBV DNA陰性；AFP 153.60ng/ml；腹部MRI示S8段存在大小直徑為4.62cm惡性良性腫瘤病竈，動脈期周邊強化，門脈期沖失明顯；門脈主幹及右後支有鑄型癌栓；肝裂增寬，食道靜脈曲張，脾大。
診斷：
- 原發性HCC進展期(門脈主幹及右後支鑄型癌栓)；
- 肝炎肝硬化 乙型 代償期。
治療方案：局部冷凍消融聯合PD-1抑制劑(2mg/kg，w/次)。
2016年2月28日行S8段惡性良性腫瘤病竈冷凍消融，術後3月1日檢查：AFP 121.70ng/ml，腹部MRI複查結果如下圖所示，于2016年3月4日靜脈滴注PD-1抑制劑100mg(患者體重53kg)。
8月9日檢查：AFP 27.10ng/ml，腹部MRI複查結果顯示，病竈前緣活性竈增大，門脈主幹及右後支癌栓活性消失。遂決定于8月10日再次對活性病竈行冷凍消融。
8月16日檢查：AFP 4.36ng/ml，腹部MRI複查結果顯示，病竈前緣活性完全壞死，門脈主幹及右後支癌栓活性消失。
8月16日複查MRI
EMERALD-1研究[16]是一項随機、雙盲、安慰劑對照的多中心Ⅲ期研究，在HCC患者中評估TACE（包括傳統TACE和載藥微球TACE）聯合度伐利尤單抗+貝伐珠單抗治療的療效和安全性。研究結果顯示，與單獨使用TACE相比，度伐利尤單抗+TACE+貝伐珠單抗取得了兼具統計學和臨床意義的顯著改善（中位PFS：15.0個月 vs 8.2個月），這标志着局部晚期HCC的治療由近三十年的TACE時代正式進入TACE聯合免疫時代。
EMERALD-1研究結果
天津市惡性良性腫瘤醫院空港醫院的前瞻性研究收集了2022年10月至2023年2月，共29例接受卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙特異性抗體）+瑞戈非尼治療的2線或後線HCC患者，并重點報告了這一方案的安全性和耐受性。研究中3級TRAEs發生率僅14%，未觀到4-5級TRAES，提示卡度尼利單抗+瑞戈非尼>2線治療HCC耐受性良好[17]。
另有疾病進展時間（TTP）資料進一步證明了三聯療法可以長效抑制惡性良性腫瘤進展的能力，研究中度伐利尤單抗+TACE+貝伐珠單抗組和TACE組的TTP分别為22.0個月和10.0個月。
05
聯合治療大勢所趨
晚期HCC系統治療需關注安全性
基于CheckMate 040隊列4的研究成功，納武利尤單抗（O藥）聯合伊匹木單抗（Y藥）（PD-1+CTLA-4）已獲批用于晚期HCC二線；基于HIMALAYA研究的成功，度伐利尤單抗（D）+Tremelimumab（T）（PD-L1+CTLA-4）已經成為aHCC一線治療新選擇，另有多種聯合治療方案展現出HCC治療潛力，在此背景下，晚期HCC系統治療選擇十分多樣。
2023年8月，JAMA Oncology發表“批判性評價指南所推薦的晚期HCC的系統治療”綜述[18]，建議采用公認的名額[如歐洲惡性良性腫瘤學會臨床獲益程度量表（ESMO-MCBS）]評估每種藥物在一線和二線治療的臨床獲益。ESMO-MCBS評分範圍從1到5，得分為4或5表示臨床實質性獲益，3表示中等，1或2表示低程度。
在一線治療中，T+A、信迪利單抗聯合貝伐珠單抗獲得最高得分，為5分，具有實質性臨床獲益；卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼為4分（因其安全性問題，被減掉一分）；替西木單抗聯合度伐利尤單抗為3分。
在安全性方面，T+A作為比較對象。與卡瑞利珠單抗+阿帕替尼、信迪利單抗+IBI305（貝伐珠單抗類似物）和索拉非尼相比，T+A的TRAEs風險顯著降低，而與替西木單抗聯合度伐利尤單抗相似。
另外，在比較＞3級嚴重TRAEs時，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼與T+A相比，＞3級TRAEs的RR顯著更高（RR，1.59，95%CI：1.25~2.03；P<0.001）。
在一線免疫聯合治療方案的荟萃分析中，研究者納入了4項臨床試驗，共2397例患者，比較了T+A、信迪利單抗聯合IBI305、替西木單抗聯合度伐利尤單抗、卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼與索拉非尼。結果顯示，相對于索拉非尼，四種免疫聯合方案均顯著延長患者mOs，但一線各聯合方案的mOs之間無顯著差異。
總之，HCC一線各聯合方案的mOS之間無顯著差異，但安全性方面可能存在差異，需要臨床予以重視。
06
不可切除肝癌伴頑固性腹水患者
應采取非外科多學科整體治療政策
楊永平教授指出，對于不可糾正的頑固性腹水、人血白蛋白水準不是很低（>29g）、膽紅素水準正常、血小闆水準>8萬、凝血功能基本正常的肝癌患者，建議給予Pre-emptive TIPS。
案例分享
患者男性，60歲，有長期大量飲酒史，2017年6月出現低熱，肝區不适，進行性腹脹。化驗肝功能正常，AFP 25360ng/ml，PLT 196x109/L。
腹部MRI示：S8段存在大小直徑為4.62cm惡性良性腫瘤病竈，門脈主幹及右後支有鑄型癌栓；肝裂增寬，食道靜脈曲張；脾大，肝周中等量以上腹水。
診斷：
- 原發性HCC進展期(門脈主幹及右後支鑄型癌栓)；
- 酒精性肝硬化失代償期。
患者特點：
(1)經過正規的利尿，放腹水，補人血白蛋白近3周，腹水未見明顯減少，進行性腹脹加重；
(2)患者門脈癌栓已發展到下腔，這是目前要解決的關鍵；
(3)患者肝髒的儲備功能較好。
整體治療計劃：
- 做門脈分流；
- 應用以免疫檢查點抑制劑為中心聯合索拉非尼的多藥聯合治療；
- 必要時做局部消融治療。
經初步治療後，患者腹水及腹脹消失，但S8病竈在進展，AFP水準仍較高（AFP：19860ng/ml）。
初步治療後影像結果
考慮到患者ECOG PS：0~1，肝髒的儲備功能較好，決定進行局部冷凍消融治療，同時行肝組織活檢。
2017年11月1日複查：AFP 286ng/ml，治療方案為PD-1抑制劑 3mg/kg.w，靜滴，兩周一次；索拉非尼：0.4，口服，一日二次。
晚期肝癌服用TKI治療出現上消化道出血，該如何處理，以保證患者繼續接受靶免治療?
自索拉非尼問世後，晚期肝癌一線治療藥物越來越多，晚期肝癌合并門脈高壓上消化道出血是否仍然是TIPS的禁忌證，目前已成為國際争論的熱點。
楊永平教授團隊比較了TKI經治的晚期HCC患者靜脈曲張再出血的兩種預防方式——經TIPS與内鏡聯合β-受體阻滞劑的優劣。研究[19]納入了106例接受TKI治療的晚期HCC患者，随機配置設定接受TIPS（n=52）或内鏡聯合β-受體阻滞劑治療（n=54）預防再出血。主要終點是靜脈曲張再出血。
在中位随訪16個月期間，内鏡聯合β-受體阻滞劑治療組有14例患者，TIPS組有3例患者再出血p<0.001。49例患者死亡（内鏡聯合β-受體阻滞劑治療38例，TIPS組11例，p<0.001）。TIPS組的6個月、12個月和18個月的總生存率分别為95%、81%和73%，内鏡聯合β-受體阻滞劑治療的總生存率分别為35%、21%和15%（p<0.001）。
内鏡聯合β-受體阻滞劑治療有8例患者接受TIPS作為挽救治療，其中2例死亡。32例患者停用TKI，其中内鏡聯合β-受體阻滞劑治療24例，TIPS組8例（p<0.001）。兩組在嚴重不良事件方面未觀察到顯著差異。
研究結果表明：在接受TKI治療并出現靜脈曲張出血的晚期HCC患者中，TIPS可以更好地預防再出血，提高TKI治療依從性，延長生存期。
内鏡是否可用于HCC門脈高壓上消化道出血的二級預防?
楊永平教授表示，内鏡治療用于二級預防要做系列性治療，而系列性治療需要患者不斷禁食，這樣會造成患者的耐受性較差，且禁食需要停用TKI抑制劑，進而使抗惡性良性腫瘤治療中斷或延遲。此外，多次内鏡治療可産生新的腹水，或使其原有腹水惡化，降低Child-Pugh評分和分期，導緻TKI依從性降低，故内鏡并不适合用于肝癌門脈高壓二級預防上消化道出血。
07
肝癌精準治療的未來方向
肝癌精準治療的未來方向有以下幾方面：
1. 新的治療方法不斷發展：包括蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)、抗體藥物(ADC)和mRNA疫苗在内的治療方法突破；
2. 生物标記物驅動的臨床試驗：可通過考慮惡性良性腫瘤間的異質性對肝癌患者進行分層，進而優化資源配置設定，提升新方法的有效率；
3. 通過功能實驗實作肝癌患者的個性化治療，利用肝癌患者衍生惡性良性腫瘤模型(包括PDXs、PDOs和外植體)進行藥物篩選等功能測試。
08
總結
HCC圍手術期治療已成為關注重點，靶免聯合治療方興未艾，精準惡性良性腫瘤治療時代下HCC多靶點聯用需要兼顧安全性，雙特異性抗體為HCC患者提供更多治療選擇。
參考文獻 向上滑動閱覽
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楊永平 教授
中國人民解放軍總醫院第五醫學中心
主任醫師 教授 博士研究所學生導師
總後科技銀星，國務院特殊津貼獲得者
中國研究型醫院學會肝病專業委員會主任委員
中國肝炎基金會專家委員會委員
中華醫學會北京分會肝病專業委員會副主任委員
北京中西醫結合學會肝病專業委員會副主任委員
中華冷凍治療學會副主任委員
全軍惡性良性腫瘤專業委員會常委
中國感染免疫專業委員會常委
牽頭國家“十三五及十二五”重大專項課題，軍隊“十二五”重點課題和北京市科委軍民融合重點課題；獲國家科技進步獎1項，北京市科學技術進步一等獎1項，軍隊科技進步二等獎6項
來源：肝癌線上