編者按：随着惡性良性腫瘤治療的不斷進步，免疫檢查點抑制劑（ICIs）已成為多種惡性良性腫瘤治療中不可或缺的一環。在2024 CSCO指南會免疫治療專場，山東第一醫科大學第一附屬醫院王俊教授分享解讀了2024版CSCO《免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》上部分主要章節的更新要點。【醫悅彙】對該報告内容進行了整理，旨在幫助醫療專業人士和患者更好地了解這些變化，并在實際治療中做出更加明智的決策。
專家介紹
王俊
主任醫師、博士、博士生導師
山東第一醫科大學第一附屬醫院惡性良性腫瘤内科副主任
山東省肺癌研究所副所長
中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）理事
CSCO免疫治療專家委員會副主任委員兼秘書長
CSCO患者教育專家委員會副主任委員
CSCO非小細胞肺癌專家委員會委員
山東省醫師協會惡性良性腫瘤免疫治療醫師分會副主任委員
複發或轉移性頭頸部鱗癌
一、新增“帕博利珠單抗+紫杉醇+卡鉑”、“帕博利珠單抗+白蛋白紫杉醇+順鉑/卡鉑”為非鼻咽癌一線治療Ⅱ級推薦。
更新依據：更新基于KEYNOTE-B10[1]：帕博利珠單抗+紫杉醇+卡鉑用于R/M HNSCC一線治療IV期研究。該研究納入92例既往未經治療的R/M HNSCC患者，其中82例納入療效分析集，依據RECIST v1.1确認的ORR為42.7%，DCR為58.5%，中位 DOR為5.5個月；治療相關嚴重AE發生率為17.4%，整體安全性良好。
KEYNOTE-B10研究證明，帕博利珠單抗+紫杉醇+卡鉑或可成為目前R/M HNSCC一線标準治療（帕博利珠單抗+5-FU+鉑類）的替代方案，并可能擴大R/M HNSCC一線治療的選擇。
二、新增“特瑞普利單抗+西妥昔單抗”為非鼻咽癌二線或挽救治療Ⅲ級推薦。
更新依據：更新基于特瑞普利單抗聯合西妥昔單抗治療鉑類難治性R/M-HNSCC: 一項Ib/II期臨床研究[2,3]，研究納入45例鉑類難治性R/M HNSCC患者，給予特瑞普利單抗 240mg IV Q3W + 西妥昔單抗 400mg/m2随後 250mg/m2 IV QW治療。
研究主要終點IRC評估确認的ORR為60%；次要終點DCR為80%，中位DOR為17.9個月。位PFS為9.9個月，中位OS為15.4個月。≥3級TRAEs發生率為22.2%，irAE發生率為24.4%，2例(4.4%)患者發生了導緻停藥的TRAE。
食管癌
一、新增“舒格利單抗+順鉑+5-FU”為晚期一線治療Ⅰ級推薦。
更新依據：更新基于GEMSTONE-304[4]：舒格利單抗聯合化療對比化療一線治療無法切除的局部晚期、 複發或轉移性食管鱗癌患者的III期臨床研究。
共540例入組患者被随機分至舒格利單抗聯合FP治療組（358例）和安慰劑聯合FP治療組（182例）。中位年齡為63.0歲，87.4%的患者為男性，78.9%的患者ECOG評分為1。中位随訪時間為15.2個月，BICR評估PFS的延長在舒格利單抗聯合FP治療組與安慰劑聯合FP治療組之間具有統計學意義（mPFS：6.2 m vs 5.4 m；HR 0.67）。舒格利單抗聯合FP治療組OS也更有優勢（mOS：15.3 m vs 11.5 m；HR 0.70）。
基于該研究結果，2023年12月8日，NMPA準許舒格利單抗聯合氟尿嘧啶類和鉑類化療藥物用于不可切除的局部晚期、複發或轉移性食管鱗癌的一線治療。
非小細胞肺癌（NSCLC）
一、無驅動基因突變的非鱗NSCLC
（一）将“納武利尤單抗+伊匹木單抗（限PD-L1≥1%）”、“納武利尤單抗+伊匹木單抗和2周期培美曲塞+鉑類”降級為晚期一線治療Ⅲ級推薦。
（二）新增“特瑞普利單抗+含鉑化療新輔助+輔助治療”為圍手術期治療Ⅰ級推薦。
更新依據：更新基于Neotorch：特瑞普利單抗+含鉑化療新輔助+輔助治療NSCLC III期臨床研究[5]。研究納入404例III期NSCLC患者，中位随訪18.3個月。共同主要終點，BIPR評估的III期NSCLC人群中，特瑞普利單抗聯合化療組具有病理完全緩解（pCR）（28.2% vs. 1.0%）和主要病理緩解（MPR）（48.5% vs. 8.4%）優勢。研究者評估的III期NSCLC人群無事件生存期（EFS），mEFS: NR vs 15.1, HR=0.40；mOS: NR vs 30.4, HR=0.62。
基于該研究，特瑞普利單抗獲批适應症：聯合化療圍手術期并單藥輔助治療後鞏固治療用于可切除 III 期NSCLC患者。
（三）新增“帕博利珠單抗、替雷利珠單抗或卡瑞利珠單抗+含鉑化療新輔助治療+輔助治療”為圍手術期治療 Ⅱ級推薦。
更新依據1：更新基于RATIONALE-315: 替雷利珠單抗+含鉑化療新輔助+輔助治療NSCLC III期臨床研究[6]。研究納入453例II-IIIA期NSCLC患者，随機進入替雷利珠單抗+化療組 (n=226) 和化療組 (n=227)。中位随訪22.0個月，共同主要終點：BIPR評估的ITT人群的MPR提升了35%（41% vs 6%），pCR提升了41%(56% vs 15%)，mEFS分别為NR vs NR(HR=0.56，P=0.0003)，疾病進展/複發風險降低44%。次要終點mOS：NR vs NR, HR=0.62, P=0.0193，死亡風險降低38%。
更新依據2：更新基于KEYNOTE-671: 帕博利珠單抗+含鉑化療新輔助+輔助治療NSCLC III期臨床研究[7]。研究納入797例II-IIIB期NSCLC患者，中位随訪25.2個月（範圍: 7.5-50.6)，研究者評估的ITT人群mEFS：NR vs 17.0個月，HR=0.58 (95% CI, 0.46-0.72), P< 0.00001；中位随訪36.6個月（範圍: 18.8-62.0），研究者評估的ITT人群mOS：NR vs 52.4個月，HR=0.72 (95% CI, 0.56-0.93), P=0.00517。次要終點：BIPR評估的MPR：30.2% vs 11.0%，pCR：18.1% vs 4.0%。基于KEYNOTE-671研究，FDA于2023年10月16日準許帕博利珠單抗聯合化療新輔助治療可切除(T≥4cm或N+)NSCLC、并在術後作為單藥輔助治療（僅FDA獲批）。
4、新增“度伐利尤單抗或納武利尤單抗+含鉑化療新輔助+輔助治療”為圍手術期治療Ⅲ級推薦
更新依據1：更新基于AEGEAN: 度伐利尤單抗+含鉑化療新輔助+輔助治療NSCLC III期臨床研究[8,9]。研究納入740例II-IIIB期NSCLC患者，共同主要終點：BIPR評估的pCR為17.2% vs 4.3%，MPR 33.3% vs 12.3%；共同主要終點：BICR評估的ITT人群mEFS: NR vs 25.9個月，HR=0.68 (95% CI, 0.53-0.88), P=0.003902。次要終點：OS資料暫未報道。
更新依據2：更新基于CheckMate-77T: 納武利尤單抗+含鉑化療新輔助+輔助治療NSCLC III期臨床研究[10]。研究納入461例II-IIIB期NSCLC患者，中位随訪25.4個月（範圍：15.7-44.2），主要終點：BICR評估的mEFS: NR vs 18.4個月， HR=0.58 (95% CI, 0.42- 0.81), P=0.00025。次要終點，pCR為25.3% vs 4.7%，MPR 35.4% vs 12.1%，OS資料暫未報道。
二、驅動基因突變陽性的非鱗NSCLC
（一）将“信迪利單抗+貝伐珠單抗+含鉑化療”更新為晚期二線及以上治療Ⅰ級推薦。
更新依據：更新基于ORIENT-31研究，2023年5月9日， NMPA準許信迪利單抗聯合貝伐珠單抗及化療 治療經EGFR-TKI治療失敗的EGFR基因突變陽 性的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC。
三、鱗狀NSCLC
（一）将“派安普利單抗+紫杉醇+卡鉑”更新為晚期一線治療Ⅰ級推薦。
更新依據：更新基于AK105-302：派安普利單抗+卡鉑+紫杉醇一線治療晚 期鱗狀NSCLC的随機、雙盲、安慰劑對照的III期研究。2023年1月13日，NMPA準許派安普利單抗聯合紫杉醇和卡鉑一線用于局部晚期或轉移 性鱗狀NSCLC的治療。
（二）新增“斯魯利單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑”為晚期一線治療Ⅰ級推薦。
更新依據：更新基于ASTRUM-004：斯魯利單抗+卡鉑+白蛋白紫杉醇一線治療 晚期鱗狀NSCLC的随機、雙盲、安慰劑對照的III期研究。2022年11月1日，NMPA準許斯魯利單抗聯合卡鉑和白蛋白紫杉醇一線用于局部晚期或 轉移性鱗狀NSCLC的治療。
（三）将“納武利尤單抗+伊匹木單抗（限PD-L1 ≥ 1%）”、“納武利尤單抗+伊匹木單抗和2周期紫杉醇+鉑類”降級為晚期一線治療Ⅲ級推薦。
更新依據：更新基于 研究。
（四）新增“特瑞普利單抗+含鉑化療新輔助+輔助治療”為圍手術期治療Ⅰ級推薦。
（五）新增“帕博利珠單抗、替雷利珠單抗或卡瑞利珠單抗+含鉑化療新輔助+輔助治療”為圍手術期治療Ⅱ級推薦。
（六）新增“度伐利尤單抗或納武利尤單抗+含鉑化療新輔助+輔助治療”為圍手術期治療Ⅲ級推薦
廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）
一、新增“替雷利珠單抗+依托泊苷+卡鉑或順鉑”、“特瑞普利單抗+依托泊苷+卡鉑或順鉑” 為一線治療Ⅱ級推薦
更新依據1：更新基于RATIONALE-312: 替雷利珠單抗+依托泊苷+卡鉑/順鉑一線治療ES-SCLC III期臨床研究[11]。研究納入457例未接受過系統治療的ES-SCLC患者。主要終點替雷利珠單抗+化療組中位OS延長至15.5個月（mOS：15.5m vs 13.5m，HR=0.75m，HR: 0.75，95CI%：0.61-0.92，P=0.0035）；替雷利珠單抗+化療組2年OS率為33.2%（對照組為22.4%），3年OS率達到25%（對照組為9.3%）。
更新依據2：更新基于EXTENTORCH：特瑞普利單抗+依托泊苷+卡鉑或順鉑一線治療ES-SCLC III期臨床研究[12]。中位随訪11.8個月後，主要終點中位PFS：5.8 m vs 5.6 m，HR=0.667 ，P=0.0002；中位OS：14.6 m vs 13.3 m，HR=0.798 , P=0.0327。
晚期惡性胸膜間皮瘤
一、将原标題“晚期胸膜間皮瘤”改為“晚期惡性胸膜間皮瘤”
二、新增“帕博利珠單抗+培美曲塞+順鉑/卡鉑”為一線治療Ⅰ級推薦
更新依據：更新基于KEYNOTE-483：帕博利珠單抗+培美曲塞+順鉑/卡鉑一線治療晚期惡性胸膜間皮瘤II/III期臨床研究[13,14]。研究納入440例初治晚期惡性胸膜間皮瘤患者，中位随訪16.2個月 (IQR 8.3–27.8)，結果顯示，與化療組相比，帕博利珠單抗+化療組的OS明顯延長 (mOS：17.3 m vs 16.1 m，HR=0.79；95%CI 0.64-0.98，P= 0.0324），3年OS率達到25%。
乳腺癌
一、新增“ER+/HER2-早期高危乳腺癌，術前納武利尤單抗+紫杉醇序貫納武利尤單抗+蒽環類藥物+環磷酰胺新輔助治療，術後輔助納武利尤單抗聯合内分泌治療”為圍手術期治療Ⅲ級推薦。
更新依據：更新基于CheckMate 7FL: 納武利尤單抗用于HR+/HER2-乳腺癌新輔助和輔助治療的III期臨床研究[15]。該研究顯示，與單獨化療相比，納武利尤單抗聯合化療顯著提高HR+/HER2-乳腺癌pCR率（mITT人群：24.5% vs 13.8%；PD-L1陽性人群：44.3% vs 20.2%）。
二、新增“ER+/HER2-早期高危乳腺癌，術前帕博利珠單抗+紫杉醇序貫帕博利珠單抗+多柔比星/表柔比星+環磷酰胺新輔助治療，術後帕博利珠單抗聯合内分泌輔助治療”為圍手術期治療Ⅲ級推薦。
更新依據：更新基于KEYNOTE-756：帕博利珠單抗用于HR+/HER2-乳腺癌新輔助和輔助治療的III期臨床研究[16]。主要終點提示，與單獨化療相比，mITT人群帕博利珠單抗聯合化療顯著提高HR+/HER2-乳腺癌pCR率，24.3% vs 15.6%。
三、新增“特瑞普利單抗+白蛋白紫杉醇”為晚期三陰性乳腺癌一線治療Ⅱ級推薦
更新依據：更新基于TORCHLIGHT：特瑞普利單抗聯合白紫一線治療晚期TNBC的III期臨床研究[17]。該研究主要終點顯示，BICR評估的PD-L1陽性mPFS為8.4 m vs 5.6 m，HR=0.65 ，95% CI:0.47-0.91, P=0.0102；ITT人群mPFS為8.4 m vs 6.9 m，HR=0.77，95% CI:0.60-0.99, P=0.0445。次要終點：BICR評估的PD-L1陽性mOS為32.8 m vs 19.5 m，HR=0.62，95% CI:0.41-0.91, P=0.0148；ITT人群mOS為33.1 m vs 23.5 m，HR=0.69，95% CI:0.51-0.93，P=0.0145。
晚期胃癌
一、新增“XELOX/FP+帕博利珠單抗(PD-L1 CPS ≥10)”、“XELOX+舒格利單抗(PD-L1 CPS≥5)”為一線治療(HER2陰性)Ⅰ級推薦。
更新依據1：更新基于KEYNOTE-895: 帕博利珠單抗聯合化療一線治療HER2陰性晚期GC/GEJC III期臨床研究[18]。該研究顯示，在ITT人群中，主要研究終點，帕博利珠單抗+化療 vs 化療的mOS分别為12.9m vs 11.5m，mPFS為6.9m vs 5.6m，ORR為51.3% vs 42.0%，mDoR為8.0m vs 5.7m。在PD-L1 CPS≥10人群中，帕博利珠單抗+化療 vs 化療的mOS分别為15.7m vs 11.8 m，mPFS為8.1m vs 5.6m ，ORR為60.6% vs 43.0%，mDoR為10.9m vs 5.8m。
更新依據2：更新基于GEMSTONE-303：舒格利單抗聯合化療一線治療HER2陰性、PD-L1 CPS≥5晚期GC/GEJC的國内多中心，随機對照III期研究[19]。主要終點，PD-L1 表達≥5%人群的mPFS: 7.62 vs 6.08個月，HR=0.66, P<0.0001；mOS: 15.64 vs 12.65個月，HR=0.75, P=0.0060。
二、新增 “XELOX/FP+帕博利珠單抗(PD-L1 CPS<10或檢測不可及) ”、“XELOX/FP+替雪利珠單抗(PD-L1 TAP<5%或檢測不可及)”為一線治療(HER2 陰性)Ⅱ級推薦。
更新依據：更新基于RATIONALE-305: 替雷利珠單抗聯合化療一線治療HER2陰性晚期GC/GEJC III期臨床研究[20]。研究共同主要終點：PD-L1評分≥5%人群mOS分别為16.4 m vs 12.8 m，HR=0.71(95% CI, 0.58-0.86)；ITT人群mOS分别為15.0 m vs 12.9 m，HR=0.80 (95% CI, 0.70-0.92).
三、新增“XELOX聯合卡度尼利單抗(無論PD-L1表達狀态)”為一線治療(HER2 陰性)Ⅲ級推薦。
更新依據：更新基于AK104-201:卡度尼利單抗聯合化療一線治療HER2陰性晚期GC/GEJC Ib/II期臨床研究[21]。資料截至2021年8月13日，結果顯示，在總人群中，ORR為65.9%，DCR為92.0%，mPFS為7.1個月，mOS為17.4個月。≥3級TRAEs發生率為62.5%，藥物相關性嚴重不良事件發生率 為41.7%。随着劑量的增加，不良事件發生率未顯著增加，未發 現新的安全信号，安全性良好。
四、将“帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+XELOX/FP（PD-L1 CPS ≥1）”更新為一線治療（HER2陽性）Ⅰ級推薦。
五、新增“SOX+卡瑞利珠單抗+阿帕替尼”為一線治療(産AFP胃癌)Ⅱ級推薦。
更新依據：更新基于卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和SOX一線治療産甲胎蛋白胃或胃食管交界處腺癌的II期臨床研究[22]。研究共納入了36例患者，中位随訪6.4個月（範圍：0.7-27.0），确認的ORR為55.6%，DCR 為83.3%，中位DOR為10.7個月。12個月PFS率和OS率分别為42.1%和63.7%。≥3級TRAEs發生率為36.1%，irAE發生率為44.4%。
六、新增“替雷利珠單抗”、“斯魯利單抗”為二線治療（dMMR/MSI-H，無論HER2狀态）Ⅰ級推薦。
更新依據1：更新基于RATIONALE-209：替雷利珠單抗單藥用于局晚期不可切除或轉移性MSI-H/dMMR實體瘤的Ⅱ期研究[23]。研究入組了包括結直腸癌、子宮内膜癌、 胃/胃食管結合部癌、宮頸癌、卵巢癌等瘤 種，其中胃/胃食管結合部癌占比11.3%。
随訪截止時間2022年12月，所有患者ORR 49.3%, GC/GEJC患者ORR 55.6%，中位PFS和OS仍未達到。2年PFS率為56.7% (95%CI: 44.1-67.4), 2年OS率為68.6% (95%CI: 56.6-77.9)。本次報道的2年PFS率與首次發表時的1年PFS僅相差3%，意味着在最近1年的随訪中，幾乎沒有出現新的疾病進展患者。
更新依據2：更新基于ASTRUM-010：斯魯利單抗單藥用于局晚期不可切除或轉移性MSI-H/dMMR實體瘤的Ⅱ期研究[24]。研究入組了包括結直腸癌、子宮内膜癌、胃癌等瘤種，其中胃癌占比7.4%，主要終點：所有患者ORR 38.2%，DCR 67.6%。中位随訪7.7個月，中位PFS和OS未達到。
肝細胞癌
一、将标題由“中晚期肝細胞癌”改為“肝細胞癌”。
二、新增“阿替利珠單抗+貝伐珠單抗”為術後輔助治療Ⅰ級推薦。
更新依據：更新基于IMbrave050: 阿替利珠單抗+貝伐珠單抗用于HCC術後輔助治療Ⅲ期臨床研究[25]。IMbrave050中期分析顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗輔助治療降低了28%的複發風險。與主動監測相比，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗可顯著改善IRF評估的RFS，兩組的中位RFS未達到，HR=0.72，P=0.012；INV評估的RFS結果與IRF評估一緻，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗 vs 主動監測，HR=0.7，P=0.007。OS資料仍高度不成熟，事件率為7% (n=47)。主動監測組的患者在IRF确認複發或在二次手術或消融後可交叉接受阿替利珠單抗+貝伐珠單抗治療。
随着臨床試驗的廣泛開展和證據積累，多個ICIs新增了應用推薦，部分推薦上調，少部分下調。值得注意的是，國産ICIs推薦的範圍逐漸增大，在2023年NMPA新獲批的13個免疫治療适應證中，國産藥物占60%，逐漸成為免疫治療的主力。
此外，免疫治療不斷前移，已步入早期惡性良性腫瘤的術前新輔助、術後輔助及圍手術期治療階段。同時，免疫治療政策在不斷豐富，如免疫聯合、抗血管生成聯合、靶向聯合及免疫雙抗聯合化療。另外，免疫治療靶人群也更加細化，可根據臨床特征、基因特征、PD-L1表達分級推薦。
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撰稿：Luna
排版：Anna
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