肝衰竭是多種病理因素引發的肝細胞大規模嚴重破壞，進而使肝髒發生嚴重的功能障礙。在實際診療過程中，通常以腹水、黃疸、肝腎綜合征、感染等臨床表征為主，并且常常伴随全身發炎反應綜合征。其發病迅速，病情進展快，并發症多，病情十分兇險，甚至危及患者生命。急性胰腺炎是由于胰腺内腺泡的胰酶被各種刺激因素引發而形成的發炎反應，甚至可導緻器官功能障礙的急腹症。肝衰竭合并急性胰腺炎的發生率約為40%，而急性胰腺炎也可進一步加重肝損傷，導緻肝功能進一步惡化，預後極差，病死率高。急性胰腺炎的臨床症狀與肝衰竭的臨床表現極其相似，易被忽略，出現漏診。本文對肝衰竭并發急性胰腺炎的機制和預防措施進行闡述，為臨床肝衰竭患者防治急性胰腺炎提供一定參考。
1發炎反應
在肝衰竭病症的演變過程中，由M1巨噬細胞引發的發炎反應會釋放出若幹細胞因子，比如IL-1β、IL-6、IL-10、IL-18、IL-33、TNF-α和巨噬細胞遊走抑制因子（MIF）等，進而導緻胰腺出現發炎反應。肝衰竭疾病的相關研究已經表明，其發展期間，肝細胞核内的B細胞核轉錄因子（NF-κB）的表達水準會有顯著升高。NF-κB激活是急性胰腺炎發炎進展的早期核心事件，肝衰竭過程中，體内的多種細胞因子表達水準明顯升高，進而誘導急性胰腺炎的進展。細胞因子在肝衰竭過程中對胰腺的影響見表1。
在肝衰竭進展中釋放的衆多細胞因子構成了引發急性胰腺炎的物質基礎。經過膽囊收縮素-8或卡巴膽堿這類膽堿類激動劑刺激後，蛋白激酶C會經曆磷酸化和激活過程，進而激活NF-κB途徑，并釋放發炎因子，進而導緻發炎反應的發生。JAK釋放發炎因子的途徑與其相似。肝衰竭過程中釋放的發炎因子TNF-α可以激活T淋巴細胞，刺激NF-κB信号通路的激活，誘發發炎反應的全身性進展。TNF-α還可通過增加細胞間ICAM與血管細胞黏附分子水準，促進NO、活性氧簇及其他炎性細胞因子的産生。P21活化激酶1可通過激活NF-κB和p38通路，促進TNF-α、IL-6、IL-1β發炎因子産生，介導發炎反應。Toll樣受體4（TLR4）具備識别胰腺分泌的胰酶和多種細胞因子信号的能力，進一步釋放出觸發發炎反應的第一信号，進而引起瀑布樣級聯發炎。這一過程激活提高TNF受體關聯因子6的蛋白水準，進而強化下遊信号的傳導并使NF-κB亞機關從細胞質轉移到細胞核。在細胞核内，NF-κB轉錄因子刺激發炎細胞因子基因的表達。在肝細胞中，高遷移率族蛋白1（HMGB1）是全身性發炎過程中最後出現且持續時間最長的晚期發炎媒體，可通過與TLR4結合進而激活MAPK及NF-κB信号通路，促進發炎因子MIF的釋放，進一步加重發炎反應。NLRP-3炎性小體能夠介導Caspase-1激活IL-1β、IL-18等發炎因子，加重急性胰腺炎過程中的發炎反應，甚至進一步誘導肝衰竭加重（圖1）。
圖1 肝衰竭并發急性胰腺炎的發炎反應機制
2十二指腸乳頭功能障礙
十二指腸乳頭功能障礙包括十二指腸括約肌狹窄及動力障礙兩大類。十二指腸括約肌狹窄包括發炎、繼發纖維化導緻的十二指腸括約肌部分或全部狹窄。動力障礙是由于其正常生理運動發生改變、導緻膽汁或胰液無法排入十二指腸。十二指腸乳頭功能障礙不僅可以誘發發炎，還會導緻腸道及膽道菌群失調，緻病菌群增多。在肝衰竭進展期間，肝髒的組織結構被破壞，膽汁通過膽總管經十二指腸括約肌流入十二指腸，十二指腸括約肌痙攣，膽汁逆流進入胰管。導緻膽胰管梗阻增加了胰管壓力、胰蛋白酶原激活和胰腺的自消化，誘發急性胰腺炎。腺泡内的胰蛋白酶原激活在胰腺炎中起到關鍵性作用，在胰蛋白酶原被特異性激活的轉基因小鼠模型中，胰蛋白酶的活性增加，會出現組織水腫、血清澱粉酶、炎性細胞浸潤和腺泡細胞凋亡誘發急性胰腺炎，同時，十二指腸乳頭功能障礙導緻胰管細胞中的線粒體功能失常，進而導緻胰蛋白酶原在胰管中過早激活，激發急性胰腺炎。
3腸道菌群失調
腸道菌群是指寄居在腸道中的各種微生物，其作用包括腸道防護、優化代謝、調控免疫系統、對抗發炎以及抗惡性良性腫瘤等。肝衰竭情況下，菌群平衡會被打破。且菌群失調程度與肝細胞損傷程度呈正比。在肝功能逐漸衰竭的過程中，腸道菌群失衡，菌群過度增殖、菌群移位以及腸道黏膜屏障紊亂。這些不良狀況，會進一步加速胰腺炎的發生發展。腸道乳酸菌的減少以及潘氏細胞的功能障礙會加重胰腺的損傷。而肝衰竭過程中出現的大腸杆菌移位，造成腸道發炎反應，猜測人NOD樣受體家族蛋白3（NLPR3）可能是腸道菌群-胰腺炎發生的重要因素。丁酸和其衍生的鹽類有助于保護宿主腸道免遭病原體的攻擊，阻止病原菌在腸道的遷移。其有益菌種下降，可能會導緻人體腸道黏膜的通透性增加和腸黏膜屏障功能障礙，使得病原菌得以穿過受損的腸黏膜進入血液，進而促進胰腺炎的發展。
4氧化應激
肝衰竭過程中産生的細胞因子是發炎反應的基礎。發炎反應過程中，伴随着細胞内部的氧化失衡反應。當自由基與抗氧化系統的平衡被破壞時，就會産生氧化應激反應，這會導緻如超氧物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GST）等特異性清除酶在細胞内累積。在肝衰竭過程中，産生的細胞因子進入胰腺，進而抑制某些酶如SOD、CAT、GST的活性，阻礙能量代謝，将氧轉變為氧自由基（OFR）。然而，OFR的過量堆積可能會引起脂質過氧化、鈣穩态紊亂以及DNA的損傷，進而加大胰腺細胞的損傷并最終導緻胰腺細胞的死亡。線粒體功能障礙導緻胰腺應激、自噬受損和脂質代謝失調；還會導緻體内ROS蓄積，蓄積的ROS進入胰腺，會促進凋亡信号調節激酶1（ASK1）在應激狀态下活化JNK，胰腺中JNK和p38MAPK的磷酸化增加，這同時誘導了炎性細胞因子如TNF-α和IL-6的高表達水準。硫氧還蛋白互相作用蛋白（TXNIP）是參與發炎反應的氧化還原反應的重要蛋白，其通過JNK/p38通路的ASK1依賴性激活調節發炎反應和氧化應激來發揮作用。氧化應激誘導型血紅素加氧酶-1（HO-1）可通過介導的抗炎和抗氧化活性抑制NF-κB通路激活來減輕小鼠的胰腺損傷。核因子E2相關因子2（Nrf2）是一種廣泛分布的轉錄因子，它有能力調控細胞中的抗氧化物質和毒性分子的産生，在氧化應激過程中，Nrf2-ARE路徑的自我激活可以提高HO-1的活性，是以減輕對胰腺的損害（圖2）。
圖2 肝衰竭并發急性胰腺炎的氧化應激反應機制
5微循環障礙
胰腺的微循環由微動脈、微靜脈及毛細血管網構成，其受激素與神經雙重調節的血管平滑肌舒縮狀态所影響。而病理情況下，胰腺循環的紊亂通常導緻組織灌注降低、缺血，促使急性胰腺炎發生。内皮素-1（ET-1）是肝衰竭并發急性胰腺炎的微循環障礙中的重要因子，ET-1與内皮素-A受體結合後誘導血管平滑肌強烈收縮、痙攣，導緻毛細血管灌注不良，早期會造成胰腺局部血液瘀滞、組織缺血缺氧，不斷持續的微血管痙攣将加重胰腺損傷、壞死。另一方面，當ET-1與内皮素-A互相作用并激活cGMP途徑時，将導緻細胞内Ca2+的超載現象。由于鈣離子過量，線粒體産能不足，使得大量的酶原無法成功釋放，在腺泡細胞内堆積，進而推動急性胰腺炎的發展。ET還可刺激ROS生成，在發炎應激條件下，參與轉錄因子NF-κB的激活和促炎細胞因子TNF-α、IL-1、IL-6的表達。同時胰腺微循環的内皮細胞損傷及其通透性的增加會進一步導緻胰腺微血管的缺血、缺氧，引起發炎瀑布反應。而發炎反應會進一步加劇内皮細胞的損傷及血管的通透性，引起血液濃縮，形成血栓，影響微循環的血流灌注。
6預防
既往多項臨床觀察中，肝衰竭并發急性胰腺炎的發生率約占40%，且部分急性胰腺炎的患者臨床症狀較為隐匿，不易發現。根據以上5個方面的肝衰竭合并急性胰腺炎的機制研究，可以通過以下方面在臨床上預防肝衰竭并發急性胰腺炎的發生。
6.1 積極治療原發病
在肝衰竭發展期間，積極治療原發病，可以避免病情進一步惡化，控制病情進一步進展以及并發症的發生。靜脈輸注白蛋白可以調節全身氧化應激和發炎進而恢複免疫功能，早期足量補充人白蛋白可降低急性胰腺炎的風險并改善預後。人工肝血漿置換可以用于清除内毒素和發炎媒體以及替代白蛋白進而提高肝衰竭患者的生存率，通過抑制發炎反應進展進而降低發生急性胰腺炎的風險。間充質幹細胞通過循環遷移到肝髒，發揮下調促炎反應，其可能通過調控TLR4/NF-κBp65通路進而抑制發炎反應，減輕氧化應激反應，進而減少急性胰腺炎的發生率。肝移植仍然是肝衰竭患者的最終療法，但由于其高成本和缺乏肝髒供體，并不适用于所有患者，且肝移植後容易出現急性胰腺炎等并發症，應對肝移植的最終指征（MELD評分）、肝硬化引起的并發症（如腹水、靜脈曲張出血）進行嚴格評估是否适合肝移植。積極治療原發病，可以進一步調節全身氧化應激及發炎反應，恢複免疫屏障，預防急性胰腺炎的發生。
6.2 控制發炎
在肝衰竭過程中産生的細胞因子是發炎反應産生的基礎。控制肝衰竭過程中的發炎反應可以控制炎性進展，避免急性胰腺炎的發生發展。糖皮質激素是肝衰竭患者控制發炎進展的常用藥物。糖皮質激素可以誘導炎性細胞的凋亡并抑制抗原呈遞以及促炎細胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α和IL-17）的産生和釋放，同時糖皮質激素對細胞膜具有顯著的穩定作用，可以防止肝細胞解體和壞死，進而減緩肝損傷的程序。但應用糖皮質激素時，會增加繼發感染、原發病擴散甚至惡化的風險，更甚者出現敗血症等情況；同時還會抑制胃黏液分泌，增加胃酸和胃蛋白酶分泌，增加胃腸潰瘍、穿孔及胃腸出血的可能性。此外，由于糖皮質激素的藥理學特性，部分會出現電解質、血糖、血壓異常，進而潛在增加肝性腦病、肝腎綜合征和肝衰竭中其他後果的風險。盡管糖皮質激素會增加感染和上消化道出血以及其他并發症風險，但其副作用是可控的。肝衰竭患者及時使用糖皮質激素可明顯提升患者的生存率，是以，及時使用糖皮質激素不僅可以控制全身發炎反應的進展，還可進一步避免急性胰腺炎的發生。
6.3 控制感染
感染是肝衰竭常見的并發症之一，肝衰竭患者繼發感染主要以革蘭陰性菌為主，最常見的感染部位是膽道、肺以及胸腔，而肝衰竭出現感染的患者其并發症機率增加，且預後顯著惡化；但肝衰竭患者合并感染時的臨床症狀并不典型，臨床中降鈣素原、白細胞、超敏C反應蛋白的陽性率在肝衰竭合并感染的情況下具有較高的診斷價值，在診治肝衰竭患者時，積極複查相關感染名額。一旦出現感染征象，可以經驗性選擇抗生素治療，待相關病原學檢查完善後，再根據藥敏結果調整抗生素。
6.4 改善十二指腸乳頭功能障礙
針對十二指腸乳頭括約肌功能障礙的發病機制，解除膽道梗阻因素，緩解膽道壓力，使膽汁、胰液流出通暢對急性胰腺炎的治療來說尤其重要。内窺鏡逆行胰膽管造影是目前臨床上較為常用的手術方式之一，其具有兼顧檢查與治療、創傷小等優點，可有效控制膽管逆行性感染，減輕全身多器官發炎反應，同時也減少了膽汁、胰液逆流入胰管，抑制胰酶活化，有效控制胰腺炎。奧曲肽可以顯著降低十二指腸括約肌的基礎壓力及收縮幅度，而不影響其收縮頻率及管腔内壓力，減少胰蛋白酶原激活和胰腺的自消化，在一定程度上避免急性胰腺炎的發生。熊去氧膽酸可以通過對肝細胞和膽管上皮細胞的保護作用促進膽汁酸的排洩，改善十二指腸括約肌的壓力，避免胰管産生酸中毒，減少炎性媒體的釋放，進而避免急性胰腺炎的發生。
6.5 調整腸道菌群
肝衰竭情況下，腸道菌群平衡會被打破。且菌群失調程度與肝細胞損傷程度呈正比。利福昔明作為臨床上肝衰竭患者常用的預防腸道感染的藥物，是一種隻作用于腸道的廣譜抗生素，可調節腸道菌群失衡，應用利福昔明可以通過調節TLR4/NF-κB發炎信号通路減輕急性胰腺炎小鼠的胰腺損傷及發炎反應；預防性應用利福昔明雖然無法明顯降低急性胰腺炎并發症的發生率，但可以顯著改善全身發炎。雙歧杆菌三聯活菌膠囊配合腸内營養可積極改善急性胰腺炎的治療效果。通過對急性胰腺炎動物模型使用益生菌，可降低感染并發症的發生率，改善胰腺組織學評分，并降低大鼠的死亡率，猜測其減少了十二指腸中潛在緻病菌的過度生長，進而減少了腸道細菌向腸腔外（包括胰腺）的遷移，進而減少感染并發症和急性胰腺炎的死亡率。積極調整腸道菌群，可以預防減輕胰腺的損傷，避免急性胰腺炎的發生。
7總結
在臨床中，肝衰竭患者并發急性胰腺炎的人數大大增加，且急性胰腺炎的臨床表現與肝衰竭的消化道症狀相似，易被忽略，且急性胰腺炎在發展過程中，不加控制會出現肝細胞進一步損傷，甚至誘發多器官功能衰竭。雖然目前對于肝衰竭并發急性胰腺炎的具體成因尚不十厘清楚，但是本文嘗試從五個角度解析了這一問題，并且指出這些因素并不獨立存在，而是互相影響，一同推動病情的發展。通過這五個角度提出肝衰竭并發急性胰腺炎的預防，但目前肝衰竭并發急性胰腺炎的預防臨床及實驗研究資料較少。按照目前的研究狀況，在實際臨床工作中，應該更多地考慮肝髒、腸道、胰腺等組織的整體性。在肝衰竭過程中，積極治療原發病，改善十二指腸乳頭括約肌功能，調整腸道菌群，控制發炎及感染，有利于避免肝衰竭并發急性胰腺炎的可能。
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引證本文 Citation
陸星宇, 楊晶, 李盼, 等 . 肝衰竭并發急性胰腺炎的機制及預防[J]. 臨床肝膽病雜志, 2024, 40(4): 850-856
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