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良好生存獲益及出色的“治療成本效益”，都是一線選用特瑞普利單抗+化療的理由。
小細胞肺癌（SCLC）約占全部肺癌的15%，且約70%的患者在确診時屬于廣泛期（ES-SCLC）。而國家癌症中心不久前釋出的《2022年中國惡性惡性良性腫瘤疾病負擔報告》[1]顯示，大陸每年新發肺癌已達106.06萬例，根據該資料推算，大陸每年約有11萬新發ES-SCLC病例。
近些年來免疫+化療組合逐漸打破ES-SCLC的生存局限。而國産PD-1抑制劑特瑞普利單抗與化療聯合組成的又一種“中國方案”，在關鍵臨床III期研究EXTENTORCH中，顯著延長了ES-SCLC患者的無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）。基于此，特瑞普利單抗成為首個在ES-SCLC關鍵臨床研究中，取得PFS和OS雙主要終點陽性結果的PD-1抑制劑，且1年OS率達到63.1%，預後登上了新高度！特瑞普利單抗+化療方案的出色表現和可及性優勢，使該方案獲得了近期正式釋出的《CSCO小細胞肺癌診療指南(2024版)》的III級推薦（1A類證據）和《CSCO免疫檢查點抑制劑應用指南(2024版)》II級推薦（1A類證據）。對此，“醫學界”特邀河南省惡性良性腫瘤醫院趙豔秋教授對該内容更新進行觀點分享。
關于廣泛期SCLC的初始治療，CSCO雙指南對特瑞普利單抗方案的推薦：
- 《CSCO小細胞肺癌診療指南(2024版)》：特瑞普利單抗+卡鉑或順鉑+依托泊苷4-6周期後特瑞普利單抗維持治療（III級推薦，1A類）
- 《CSCO免疫檢查點抑制劑應用指南(2024版)》：特瑞普利單抗+依托泊苷+卡鉑或順鉑（II級推薦，1A類）
01OS與PFS雙終點“雙喜臨門”，EXTENTORCH研究改寫ES-SCLC一線治療格局
支援特瑞普利單抗+化療方案用于ES-SCLC治療的EXTENTORCH研究是一項典型的随機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床III期研究，由吉林省惡性良性腫瘤醫院程穎教授擔任Leading PI。研究設計概況如圖1所示，值得注意的是，EXTENTORCH研究設定了雙主要終點，即研究者評估的PFS和OS。
圖1.EXTENTORCH研究設計
EXTENTORCH研究的PFS和OS最終分析結果，于2023年歐洲惡性良性腫瘤内科學會（ESMO）年會正式公布[2]：與安慰劑對照組相比，特瑞普利單抗組患者的中位PFS顯著延長（HR=0.667, P=0.0002），1年PFS率提升了近4倍（18.1% vs. 4.9%）。
圖2.EXTENTORCH研究的PFS最終分析結果
而在最終OS分析中，特瑞普利單抗組患者的中位OS為14.6個月，較安慰劑組的13.3個月也顯著延長了1.3個月（HR=0.798, P=0.0327)，即研究的雙主要終點均達陽性結果，且特瑞普利單抗組患者的1年OS率達到63.1%，高于既往所有其它PD-1/L1抑制劑聯合化療，用于ES-SCLC一線治療關鍵臨床研究中的水準（1年OS率為51.7%-62.9%）[3]。
上述療效資料證明了特瑞普利單抗+化療方案可有效改善ES-SCLC患者的預後，而且在EXTENTORCH研究設計的“高标準、嚴要求”，以及對照組後線治療比例較高的基礎上取得成功，更能彰顯特瑞普利單抗+化療方案的治療價值。
02在更嚴格要求下取得“雙陽性”結果，特瑞普利單抗+化療方案更顯不凡
在随機雙盲、安慰劑對照等條件之外，EXTENTORCH研究将PFS和OS設定為雙主要終點，同樣是高标準、嚴要求的直接展現：就統計學角度而言，雙主要研究終點要求在不同終點之間合理配置設定α值，并針對每個終點計算樣本量，確定有足夠的統計學效能得出确證性結論。
臨床III期注冊研究中，一般整體α值隻有0.05（雙側），采用雙主要終點就意味着每個終點初始配置設定的α值會更小，是以每個終點取得陽性結果的難度，相比單終點設計就更大。
此前免疫+化療一線治療ES-SCLC的關鍵臨床III期研究中，僅有使用PD-L1抑制劑的IMpower133研究采用過與EXTENTORCH研究相似的設計，即将PFS和OS作為雙主要研究終點，是以特瑞普利單抗是首個“挑戰”這一高要求的PD-1抑制劑；而選擇抗癌治療臨床研究的“金标準”OS，以及評價治療方案是否可延緩病情進展、改善症狀并提高患者生活品質的PFS作為終點，都符合ES-SCLC患者的治療需求，也使研究結果更有臨床價值。
而特瑞普利單抗+化療方案經受的另一重考驗，則與患者所接受的後線治療有關：在EXTENTORCH研究中，對照組患者接受後線抗惡性良性腫瘤治療的比例（55.2% vs. 69.4%）以及後線使用免疫治療（即PD-1/L1抑制劑，13.9% vs. 25.6%）的比例均更高，這會對研究OS資料産生影響，但在如此的背景下，特瑞普利單抗+化療方案不僅達到了OS終點的陽性結果，1年OS率63.1%還創造了同類研究中的新高，結果無疑更值得肯定。
特瑞普利單抗的優勢還不局限于EXTENTORCH研究之内，例如此前憑借治療晚期鼻咽癌的優異表現，特瑞普利單抗成為了首個獲美國FDA準許上市的大陸自主研發創新生物藥，而且它還在國内非常“親民”，有着良好的治療可及性。據了解，特瑞普利單抗用于ES-SCLC的首次治療費用為2438元，相較已獲批相同适應證進口PD-L1抑制劑更為實惠，這無疑将進一步降低ES-SCLC免疫+化療方案的“治療門檻”，讓更多患者從治療中獲益。
小結
将PFS和OS設定為雙主要終點，在統計學層面對特瑞普利單抗+化療方案提出了“高标準、嚴要求”。而嚴謹的設計也確定了更為可靠且具有臨床價值的研究成果，讓特瑞普利單抗成為首個在ES-SCLC一線治療關鍵臨床研究中，與化療聯合使用可同時顯著延長患者PFS和OS的PD-1抑制劑，并得到權威的CSCO“雙指南”認可。
除了SCLC，特瑞普利單抗用于非小細胞肺癌的适應證也獲得了CSCO指南更新推薦：
- 特瑞普利單抗聯合化療用于圍術期（新輔助和輔助）治療被納入《CSCO非小細胞肺癌診療指南（2024版）》和《2024 CSCO免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》的I級推薦（IA類證據）
- 特瑞普利單抗聯合化療一線治療驅動基因陰性非鱗狀NSCLC收獲兩大指南——《2024 CSCO非小細胞肺癌診療指南》和《2024 CSCO免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》的I級推薦（1A類證據）
特瑞普利單抗在可切除NSCLC圍手術期治療，非鱗狀NSCLC晚期一線治療與ES-SCLC一線治療領域均獲得指南推薦，為廣大中國肺癌患者帶來曙光。作為大陸自主研發創新藥物，特瑞普利單抗良好的治療可及性也是其廣泛應用，惠及更多患者的關鍵助力。
專家簡介
趙豔秋 教授
主任醫師，二級教授，1989年畢業于中山醫科大學，哈佛大學丹娜法伯癌症中心通路學者
河南省惡性良性腫瘤醫院内科副主任
河南省惡性良性腫瘤醫院肺癌首席專家組成員
中國藥促會抗惡性良性腫瘤藥物臨床研究專業委員會委員
河南省生命關懷協會 肺癌專業委員會 主委
作為PI參與和主持肺癌相關臨床試驗100多項，發表在《JAMA》《Lancet》《JTO》等進階别學術期刊上論文40餘篇，最高影響因子120分
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參考文獻：
[1] Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022[J]. Journal of the National Cancer Center, 2024.
[2] Cheng Y, Liu Y, Zhang W, et al. LBA93 EXTENTORCH: A randomized, phase III trial of toripalimab versus placebo, in combination with chemotherapy as a first-line therapy for patients with extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC)[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S1334.
[3] Gomez-Randulfe I, Leporati R, Gupta B, et al. Recent Advances and Future Strategies in First-Line Treatment of ES-SCLC[J]. European Journal of Cancer, 2024: 113581.
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