卟啉病是由血紅素合成途徑中酶活性缺乏導緻的一種罕見病。根據卟啉的生成部位可分為紅細胞生成性卟啉病和肝卟啉病兩類。肝卟啉病是肝内卟啉代謝紊亂所緻，常伴肝功能損害，導緻急性發作。急性肝卟啉病（AHP）表現複雜多樣，不但降低生活品質，甚至危及生命，長期反複症狀性發作還會發展為原發性肝癌、高血壓和腎衰竭等，但由于臨床表現缺乏特異性，誤診率高，早期發現予以正确的診治是該病管理的關鍵。本文将對AHP的治療進行概述，并對新療法及其研究進展進行重點闡述，期望為醫務人員對該病治療提供參考。
1AHP概述
AHP是由于肝髒酶缺陷引起血紅素生物合成代謝途徑異常的一組疾病，卟啉前體在體内積聚，引起一系列非特異性表現。AHP包括急性間歇性卟啉病（AIP）、遺傳性糞卟啉病（HCP）、變異性卟啉病（VP）、δ-氨基乙酰丙酸脫水酶缺乏性卟啉病（ADP）4種（圖1）。AIP是最常見的AHP，臨床特征為腹痛、神經系統症狀和精神障礙，嚴重時還可導緻呼吸麻痹和昏迷。HCP和VP屬于混合型卟啉病，除急性神經内髒症狀外還可出現皮膚光敏症狀。ADP是卟啉病中極其罕見的一種類型，臨床特征為急性卟啉病症狀，如腹痛、運動神經病造成的肌無力及神經精神性表現，無皮膚表現。
圖1 血紅素合成及AHP的治療方法
2AHP正常療法
AHP主要表現是由于δ-氨基乙酰丙酸合酶-1（ALAS1）上調引起的反複急性症狀性發作，避免誘因成為首要因素之一。其治療首先是避免使用任何可緻卟啉病發作的藥物，具體用藥可在卟啉用藥網（http://porphyriadrugs.com/）指導下進行治療。對于輕症患者，可口服高糖食物，重症患者常靜脈輸注葡萄糖（300～500 g/d），但該法效果相對較弱，且不能預防急性發作。血紅素是國外指南推薦的特效藥，但由于該藥起效慢，因而建議在重症急性發作時應立即給予靜脈血紅素治療，該療法安全性好，除偶有頭痛、發熱外，耐受性良好，亦可用于妊娠患者。研究發現預防性輸注血紅素可減少AIP急性發作發生率，改善患者生活品質，但會出現感染、靜脈血栓形成、鐵超載等并發症，且反複輸注其療效會降低，是以血紅素的臨床應用要把握好指征。
3AHP新療法
3.1 RNAi療法
RNAi療法是利用小RNA分子（miRNA和siRNA）形成RNA誘導的沉默複合物，以實作轉錄後基因調控，幹擾特定基因表達。Givosiran是一種新近研發的siRNA相關藥物，該藥物能夠結合肝細胞内ALAS1 mRNA并對其進行沉默，進而降低ALAS1的表達，減少δ-氨基乙酰丙酸（ALA）和卟膽原的産生，對于因ALAS1上調誘發的AHP均有效。臨床前研究發現，向AIP小鼠給予siRNA降低了ALAS1的表達和卟啉水準，預防性使用siRNA可抑制苯巴比妥誘導的急性發作。Ⅰ期臨床試驗（NCT02452372）發現每月一次注射Givosiran可誘導ALAS1 mRNA下調，使得具有神經毒性的ALA和卟膽原水準接近正常，降低發作率，後續的Ⅲ期多中心、安慰劑對照、随機雙盲的臨床試驗（NCT03338816）發現，與安慰劑組相比，Givosiran降低了尿卟啉水準，減少使用血紅素的天數，改善每日疼痛評分，急性發作率降低74%。基于Ⅲ期鼓舞人心的結果，Givosiran于2019年11月被美國食品藥品監督管理局準許用于治療成人AHP，推薦皮下注射2.5 mg/kg，1次/月。2020年1月獲得歐洲藥品管理局準許，用于治療成人和12歲及以上青少年的AHP。近期針對該藥的藥代動力學和藥效學的一項研究顯示，2.5 mg/kg具有最佳療效。最近報道的Givosiran Ⅲ期臨床試驗的最終結果表明，長期每月使用Givosiran治療可持續改善AHP的臨床表現和患者生活品質，且具有較好的安全性。但是，Givosiran治療可能增加肝腎不良事件，需密切随訪關注肝酶、腎功能、脂肪酶和同型半胱氨酸。因而，歐洲藥品管理局建議，如果在有嚴重或臨床顯著轉氨酶升高的患者中，出現劑量中斷，則将劑量降至1.25 mg/kg，1次/月。
3.2 酶替代療法
酶替代療法是指通過外源酶替代患者體内缺失的酶的一種治療方法。羟甲基膽素合成酶（HMBS）酶替代療法目前尚處于AIP臨床前研究階段。靜脈輸注重組人HMBS酶替代失活的野生型HMBS酶，可以降低AIP患者血尿卟啉濃度。但後續試驗中未證明臨床獲益，其原因可能是不能靶向作用于肝細胞。一種靶向作用于肝細胞的與載脂蛋白A1偶聯的重組HMBS蛋白（rhApoA1-HMBS）有望突破這一難點，最近的實驗表明，靜脈輸注或皮下注射該重組蛋白的小鼠，可以緩解小鼠的急性發作，增加肝細胞HMBS活性，同時發現該藥可在血清中持續達6 d，表明其對慢性症狀具有保護作用，未發生免疫過敏反應或形成抗體，經多次給藥後證明其安全性。rhApoA1-HMBS目前還處于臨床前研究階段，需進一步臨床試驗，且生産成本高，尚缺乏大規模生産的技術。
3.3 基因增補療法
該政策是利用基因轉導技術，将正确的HMBS DNA或mRNA轉導進入肝細胞，并使其正常表達，以期恢複HMBS的表達量。該法尚處于AIP臨床前研究。其主要挑戰在于選擇一種合适、安全、高效的載體。經探索發現重組腺相關病毒（rAAV）是安全有效的。對小鼠和非人類靈長類動物的研究發現，rAAV2/5-HMBS實作了高效同質的肝細胞轉導，可重建肝HMBS活性，預防實驗對象出現急性發作。在後續的Ⅰ期臨床試驗（NCT02076763，NCT02082860）中，每次注射5×1011～1.8×1013基因組拷貝數/kg的載體，發現rAAV2/5-HMBS給藥是安全的，但該劑量并沒有實作AIP的代謝矯正，卟啉水準也未發生變化，盡管該研究有效性未獲得預期，但仍有積極影響：該療法是安全的，住院人數和血紅素治療有減少的趨勢，治療1年後，可以在肝髒中檢測到載體基因組和轉基因表達。目前已認證建構高功能生物工程HMBS變體來提高AAV-基因治療載體的療效，并已在HMBS缺陷小鼠中顯示出期望的結果。關于mRNA增補，脂質納米顆粒已被用作先天性代謝性紊亂疾病的有效載體。通過臨床前實驗研究發現，靜脈注射脂質納米顆粒包裹的rhHMBS mRNA後，在急性發作AIP小鼠中，肝細胞HMBS活性迅速增加，尿卟啉前體快速正常化，對非人類靈長類動物經多次給藥後證明了該藥的安全性并可在體内表達，表明該藥可以預防慢性并發症的發生。
3.4 藥物分子伴侶
血紅素生物合成過程中酶的穩定性對維持其特定功能具有重要意義。一項研究發現化合物5-［（2-氯苯基）甲基］-2-羟基-3-硝基苯甲醛可作為穩定HMBS的藥物分子伴侶，AIP小鼠口服此化合物可增加肝HMBS的穩定性和總酶活性，降低急性發作時肝内卟啉濃度。藥物分子伴侶治療可作為AIP一種有前途的治療選擇，與基因和RNAi療法相比，藥物分子伴侶療法不會産生免疫反應，并且可以在急性卟啉發作期間作為預防性治療和幹預性治療。但目前不能做到靶向作用，這種長期非特異性抑制還可能會導緻嚴重的不良毒性作用。
4甘氨酸轉運體（GlyT）抑制劑
甘氨酸是血紅素生物合成的重要前體，也是限速酶ALAS1的底物。一項研究發現，GlyT2抑制劑Org25543可防止卟啉原Ⅸ在紅細胞生成性原卟啉病細胞模型中積聚，該現象也在紅細胞生成性原卟啉病患者CD34+祖細胞的原代紅系培養物中發現。是以，抑制甘氨酸攝取可能是治療血紅素合成障礙疾病的有效靶點，但該法目前缺乏靶向作用，尚無在肝細胞内的研究驗證，還需進行不斷探索。
5AHP相關的并發症治療進展
5.1 低鈉血症
AHP急性發作期間會發生低鈉血症，可能引起癫痫發作。研究表明AHP期間的低鈉血症主要原因可能是由于抗利尿激素分泌失調綜合征（SIADH）引起。SIADH一線治療為限制液體攝入，但對于需要輸注葡萄糖治療的AHP患者，限制液體不容易實作，由于靜脈注射葡萄糖可導緻總液體攝入量增加而進一步加重低鈉血症，是以在發生低鈉血症時如何補鈉，仍然是一個挑戰。補鈉時如果能夠口服，可分兩次補充5～8 g NaCl；如靜脈輸注時，建議用3% NaCl糾正，輸注以10 mL/h起始，依據症狀增加至50 mL/h；每2～4 h密切監測血鈉，當血鈉達到126 mmol/L或一天内增加>5 mmol/L時應暫停打點滴。AHP患者通常有高血壓，過量補鈉會緻肺充血或低氧血症，卟啉病急性發作期間的大多數死亡與低氧血症有關，是以在糾正低鈉時要明确是否發生低氧血症。托伐普坦是一種選擇性抗利尿激素受體拮抗劑，可抑制腎小管對水的重吸收，在不改變Na+平衡的情況下産生利尿作用，用于AHP急性期，建議早晨口服，7.5 mg起始，根據反應調整劑量。當血鈉升至132～140 mmol/L，可暫停使用托伐普坦。在發生低鈉血症的24 h内不推薦使用托伐普坦，建議優選口服鹽或給予3% NaCl。目前僅有個别病例報道在卟啉發作期間使用托伐普坦的耐受性良好，但其使用需滿足一定的标準。最近國内有報道，對1例AIP患者予以托伐普坦治療後療效尚可，未出現不良反應。
另外，尿素通常作為SIADH的二線選擇，但卟啉病患者在予以高糖治療并出現葡萄糖尿時，腎小管腔和間質之間的濃度梯度降低，尿素治療無效。
5.2 可逆性後部腦病綜合征（PRES）
PRES是一種由後循環無法自我調節引起的臨床病理狀況，高達75%的患者會出現癫痫發作。治療包括及時診斷病因，治療原發疾病、控制高血壓以及對症支援治療。有病例報道顯示AIP中出現PRES，當靜脈輸注葡萄糖，停止所有抗驚厥藥物治療後，複查頭部磁共振成像，顯示PRES征象消失，表明由AIP誘發的PRES的治療主要取決于原發病的治療。
5.3 肝細胞癌和膽管癌
卟啉症患者有患肝細胞癌或膽管癌的風險。依照病情其治療手段包括治療性和姑息性療法。肝切除術、原位肝移植、經皮局部消融術适用于早期惡性良性腫瘤患者。肝切除術是AHP相關肝惡性良性腫瘤最常用的方法，此法會複發，且可能會因并發症而死亡。複發患者可選擇射頻消融或聯合經皮肝動脈化療栓塞（TACE）進行連續的局部治療，無症狀患者可行周期性TACE治療。肝移植可作為AHP患者原發肝惡性良性腫瘤的治療性選擇，但可能因終身免疫抑制治療而産生長期副作用，且會有系列并發症發生。晚期肝細胞癌患者或病情控制不佳及對TACE無反應的患者可選用口服多激酶抑制劑索拉非尼治療，終末期肝細胞癌選用姑息療法。建議所有AHP患者無論症狀嚴重程度如何，從50歲開始每6個月進行一次肝髒超聲檢查。
5.4 牙周疾病
牙科使用的鎮痛藥、麻醉劑會誘發或加重卟啉病，應避免使用巴比妥類藥物。在動物模型及組織制劑中已證明重金屬能抑制血紅素合成途徑的各種酶，是以建議AHP患者避免使用合金成分和含有貴金屬的材料修複齲齒。治療卟啉病發作時需要關注卟啉患者咀嚼功能的維持，并根據飲食進行口腔衛生管理，每3～6個月随訪一次。
5.5 月經周期相關卟啉病
研究發現孕激素及其代謝産物是肝髒ALAS1酶的誘導物，排卵後孕激素增加，加強了ALAS1酶的活性進而誘發與月經周期相關卟啉病。對于此類疾病的治療要點是停止月經周期，但是口服避孕藥對AIP女性患者治療的安全性文獻報道不一。促性腺激素釋放激素類似物（GnRH-α）是人工合成的下丘腦類似物，研究表明GnRH-α治療可抑制内源性性激素的産生，成功預防與月經周期相關卟啉病患者的反複發作。但長期應用GnRH-α會出現與雌激素降低相關的一系列絕經後症狀和增加骨質疏松的風險。是以在GnRH-α治療的同時給予小劑量的性激素反向添加可預防或有效緩解上述症狀。雖然反向添加低劑量雌、孕激素可能有用，但此類患者對性激素敏感，添加的性激素有可能加重卟啉病症狀，是以對于性激素的使用需要小心謹慎。
5.6 皮膚光敏
對于VP和HCP患者出現的皮膚光敏症狀，治療主要以避光為主，避光期間應正常補充維生素D。其次，針對皮膚症狀的黑皮質素受體激動劑、抗氧化劑及光療法已在臨床中試用，同時針對病因的基因療法、降低血紅素合成前體的GlyT抑制劑及血紅素合成關鍵酶的抑制劑正處于探索階段。
6總結與展望
總之，AHP目前涉及多方面的治療，除了傳統的高糖療法和靜脈輸注血紅素之外，臨床上還需要更多預防急性發作的療法。正在研發的基因療法和能夠增強酶穩定性的藥物分子伴侶，對于預防AHP具有很大的潛力。目前大陸對于AHP的治療主要以高糖輸注為主，随着大陸診斷水準的提升及對罕見病關注度的增加，促進了AHP的診治發展，有望今後能夠探索更多适宜于中國人群的AHP的治療方法。
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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH240430
引證本文 Citation
雷佳佳, 李霜, 董白雪, 等. 急性肝卟啉病的治療進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2024, 40(4): 828-833
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