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2024年4月26日-27日，由中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）和北京市希思科臨床惡性良性腫瘤學研究基金會聯合主辦的2024 CSCO指南會在濟南召開。在黑色素瘤專場中，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院陳靜教授、北京大學惡性良性腫瘤醫院毛麗麗教授和福建省惡性良性腫瘤醫院陳譽教授分别解讀了黑色素瘤指南更新要點，醫脈通整理如下。
皮膚型黑色素瘤
陳靜教授
新輔助治療
新增“PD-1抑制劑”為皮膚黑色素瘤新輔助治療Ⅲ級推薦。
更新理由和證據來源：
SWOG S1801研究是一項評估帕博利珠單抗用于可切除ⅢB至Ⅳ期黑色素瘤患者新輔助和輔助性治療的随機Ⅱ期研究，這也是第一項免疫新輔助+手術+輔助的“三明治”治療模式挑戰傳統術後輔助治療的随機對照研究。自2019年2月全2022年5月，研究根據RECIST标準納入18歲及以上的ⅢB-ⅢD及Ⅳ期(M1a、M1b、Mc)的可手術切除黑色素瘤患者（N=313），新輔助治療組（帕博利珠單抗3周期+手術+帕博利珠單抗15周期）154例，單純輔助治療組（手術+帕博利珠單抗18周期）159例。
研究結果顯示，新輔助治療組2年無事件生存（EFS）率為72%，單純輔助治療組2年EFS率為49%（ HR 0.58，95%Cl 0.39-0.87；P=0.004）。新輔助治療組的完全緩解（CR）率 和部分緩解（PR）率分别為6%和41%。EFS亞組分析顯示所有分層因素均傾向于采用新輔助治療。該研究首次證明了對于可切除的II期和IV期黑色素瘤，将免疫治療前移至術前，能夠較目前的标準治療模式進一步改善患者的預後。
輔助治療
皮膚黑色素瘤術後輔助治療Ⅲ級推薦中，删除“納武利尤單抗”、“伊匹木單抗”的推薦。
晚期治療
晚期一線治療：轉移性或不可切除的Ⅲ或Ⅳ期皮膚黑色素瘤一線治療Ⅲ級推薦中，删除“納武利尤單抗”。
晚期二線治療：轉移性或不可切除的Ⅲ或Ⅳ期皮膚黑色素瘤二線治療Ⅲ級推薦中，新增“達拉非尼+曲美替尼+PD-1單抗用于BRAF V600突變患者”。
更新理由和證據來源：
一項Meta分析納入了3項探讨靶免聯合治療BRAF V600突變型不可切除或轉移性黑色素瘤的國際大型随機對照研究（KEYNOTE-022、IMspire-150和COMBI-I研究），結果顯示靶免聯合對比單獨使用靶向治療在無進展生存（PFS）和總生存（OS）方面具有顯著優勢：進展風險顯著降低23% (SHR=0.77)，死亡風險顯著降低21% (SHR=0.79)。亞組分析顯示年齡、性别、ECOG評分、乳酸脫氫酶（LDH）和PD-L1水準對PFS均無影響。
肢端型黑色素瘤晚期治療
毛麗麗教授
證據等級前移：PD-1單抗+阿帕替尼+替莫唑胺（肢端型，一線治療，Ⅱ級推薦）
證據來源：
CAP-03研究是一項單中心、開放标簽的Ⅱ期臨床研究，旨在評估卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+替莫胺聯合一線治療晚期肢端黑色素瘤的療效和安全性。該研究篩選年齡18歲-75歲，組織學确認的複發、不能手術切除或轉移性肢端黑色素瘤(III/IV期)，既往無系統治療史，ECOG 0-1和預期壽命超過12周的患者（N=48），予卡瑞利珠單抗200mg Q2W iv+阿帕替尼250mg qd po+替莫坐胺200mg/m2第1-5天iv治療。主要研究終點為客觀緩解率（ORR），次要研究終點為PFS、疾病控制率（DCR）、OS、安全性。
研究結果顯示，33例患者惡性良性腫瘤大小退縮超過30%；在第一次影像學評估中達到PR有11例 (22.9%)。療效方面，ORR達到66.7% （95%CI 51.6-79.6），DCR為91.7%（95%CI 80.0-97.7），意向治療（ITT）人群中位PFS為18.4（95%CI 10.6-未達到），中位OS結果将于ASCO上釋出。相較于LDH高表達和療效為疾病穩定（SD）的患者，LDH低表達組和PR的患者在PFS和OS上獲益更明顯（P<0.05）。卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+替莫胺聯合治療表現出積極的抗惡性良性腫瘤活性且安全性可控。
證據等級前移：如攜帶NRAS突變推薦妥拉美替尼（肢端型，二線治療，Ⅰ級推薦）
證據來源：
妥拉美替尼治療晚期NRAS突變黑色素瘤患者的II期關鍵注冊研究結果顯示，ORR為34.7%（95%CI 25.3-45.2）；DCR為72.6%（95%CI 62.5-81.3）；中位緩解持續時間（DOR）為5.6個月（95%CI 2.9-8.3）；中位PFS為4.2個月（95%CI 3.5-5.6）。安全性方面未出現導緻死亡的治療相關不良事件。
新增：惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)治療多線治療失敗的晚期黑色素瘤
證據來源：
C-144-01研究是一項評估冷凍儲存的自體惡性良性腫瘤浸潤性淋巴細胞療法（Lifileucel）治療轉移性黑色素瘤的II期多中心臨床研究。153例經過多線治療的晚期黑色素瘤（僅排除葡萄膜黑色素瘤）患者的ORR為31.4%。其中12例粘膜黑色素瘤患者的ORR達到50%，Lifileucel表現出具有臨床意義的抗惡性良性腫瘤活性和持久緩解。
黏膜型黑色素瘤輔助治療
陳譽教授
針對可切除黏膜黑色素瘤，圍術期輔助治療在降低疾病複發風險方面具有重要意義。
多項研究證明，在降低轉移和複發風險方面：化療＞高劑量幹擾素（HDI）
一項開放标簽的、多中心、Ⅱ期随機對照研究證明：在無複發生存期（RFS）&OS方面：化療（TMA+DDP）＞HDI＞觀察（mRFS：20.8m vs 9.4m vs 5.4m，mOS：48.7m vs 40.4m vs 21.2m）。另一項Ⅲ期随機對照研究再次證明：化療（TMZ+DDP）輔助治療黏膜黑色素瘤，較HDI可顯著降低複發和轉移風險（RFS：15.53 vs 9.47，DMFS：16.8 vs9.57，OS：41.20 vs 35.73）。
針對黏膜黑色素瘤的PD-1與HDI頭對頭研究顯示，PD-1較HDI安全性更優，且在PD-L1（+）亞組中，RFS獲益更長。
替莫唑胺聯合順鉑vs特瑞普利單抗(抗PD-1單抗)輔助治療切除的粘膜黑色素瘤的研究結果提示，輔助化療（替莫唑胺+順鉑）效果顯著優于特瑞普利單抗：
- RFS：28.2 vs 12.0個月，HR=0.64(0.42-0.98),P=0.04
- DMFS：42.0 vs 19.0個月，HR=0.58(0.36-0.92),P=0.02
- OS：93.4 vs 39.3個月，HR=0.56(0.33-0.94),P=0.03
- PD-1組PD-L1(+)患者表現出較好的RFS和DMFS，與化療組更接近
- 輔助化療仍是切除粘膜黑色素瘤患者的較好選擇
新輔助治療方面，特瑞普利單抗聯合阿昔替尼是一種有前景的方案。
由北京大學惡性良性腫瘤醫院郭軍教授團隊開展的一項特瑞普利單抗聯合阿昔替尼用于可切除黏膜黑色素瘤患者新輔助治療的II期臨床研究結果顯示，特瑞普利單抗聯合阿昔替尼用于可切除黏膜黑色素瘤患者的新輔助治療，病理緩解率高達33.3%；病理緩解患者的中位RFS達11.7個月。
審校：Faline
排版：KIKI
執行：Uni
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