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《2024 CSCO非小細胞肺癌診療指南》更新，洛拉替尼獲一線治療“I級優先推薦”地位。
在大陸，肺癌的發病率及病死率常年居高不下。在肺癌中，非小細胞肺癌（NSCLC）約占85%，由于發病隐匿，超過60%的NSCLC患者在診斷時已是局部晚期或發生轉移［1］。在晚期NSCLC患者中，間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是重要的治療靶點，對于ALK陽性晚期NSCLC患者，随着靶向藥物的疊代研發和獲批上市，患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）不斷延長，獲益不斷增加。
在近日剛落下帷幕的2024中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）指南大會上，在《2024 CSCO非小細胞肺癌診療指南》中，三代ALK抑制劑洛拉替尼提升至ALK陽性晚期NSCLC一線治療的“I級優先推薦”。值此契機，“醫學界”特邀山東第一醫科大學附屬惡性良性腫瘤醫院王哲海教授，從治療方案和指南更新角度，對ALK晚期NSCLC的治療選擇展開探讨。
不斷提升！洛拉替尼一線治療獲得國内外指南優選推薦
憶往昔，看今朝！新藥的研發和獲批改變了臨床實踐，更是讓晚期惡性良性腫瘤患者迎來了生存獲益。以ALK靶點為例，随着洛拉替尼的獲批，ALK陽性晚期NSCLC治療進入3.0時代。在2019美國國家綜合癌症網絡（NCCN）指南中，洛拉替尼首次被推薦用于ALK陽性晚期NSCLC治療。兩年後，2021 NCCN指南首次推薦洛拉替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC，并采用“I級推薦”和“優選”的表述方式，表明洛拉替尼的重要地位。至2023年，NCCN指南及歐洲惡性良性腫瘤内科學會（ESMO）指南均推薦洛拉替尼為ALK陽性晚期NSCLC的一線治療優選藥物。
同樣，國内指南的推薦曆程也見證了洛拉替尼不斷提升的治療地位！2019-2020年，洛拉替尼首次納入CSCO指南推薦；2021 CSCO指南首次推薦洛拉替尼用于一線治療ALK陽性晚期NSCLC；随着2022年4月洛拉替尼在國内正式獲批上市，2023 CSCO NSCLC指南對其推薦等級進一步提升，上調至一線I級推薦，但由于當時洛拉替尼醫保尚未正式實施，從醫保支付的角度，尚未将洛拉替尼納入一線治療的優先推薦。中國惡性良性腫瘤治療觀念與時并進，在此次更新的2024年CSCO指南中，随着洛拉替尼臨床實踐不斷增加，醫保可及性不斷提升，洛拉替尼提升至ALK陽性晚期NSCLC一線治療“I級優先推薦”地位。
臨床研究資料亮眼，指南推薦進一步夯實一線治療地位
指南的推薦源于嚴謹且高證據級别的臨床研究資料，能作為優選推薦的藥物，在療效、安全性、可及性等方面均具有一定的優勢。CROWN研究探讨了三代ALK-TKI洛拉替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC的療效與安全性，經36.7個月的随訪顯示，洛拉替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC中位PFS仍未到達，對照組是9.3個月（HR=0.27），兩組患者3年PFS率分别為64%和19%[2]，這也是目前唯一3年PFS率超過60%的ALK-TKI[3-4]。在亞裔人群分析中，洛拉替尼一線治療亞洲人群的3年PFS率高達63%[5-6]，和ITT人群高度一緻，優異的療效資料奠定了其在指南中的一線推薦地位。
腦轉移一直是困擾臨床治療的一大問題，在CROWN研究中，洛拉替尼在随訪3年時，對于基線無腦轉移的患者，顱内無進展率高達99.1%（HR=0.02），112例患者中僅有1例發生顱内進展[7]，展現出洛拉替尼對于腦轉移的“預防”能力。在基線可測量腦轉移患者中，洛拉替尼組與克唑替尼組患者的中位PFS分别為未達到（NR）與7.2個月（HR=0.21），洛拉替尼組顱内客觀緩解率（IC-ORR）為83.3%，顱内完全緩解（IC-CR）率更是高達72.2%。對于基線伴有腦轉移患者，洛拉替尼強效入腦，深度緩解。
CSCO指南指導臨床規範化診療，
助力ALK陽性晚期肺癌進一步慢病化管理
ALK融合基因是肺癌重要的治療靶點，随着不斷疊代更新的ALK靶向藥物應用于臨床，患者獲益不斷提升，“臨床慢病化”管理更是不斷可及。來自美國加利福尼亞大學的 Sai-Hong lgnatius Ou 教授在其 2022 年發表于《JTO》雜志的一篇文獻中表示：CROWN研究中，假設洛拉替尼PFS率每年下降5%（2年PFS率為68.2%，到3年PFS率為63.5%)，那麼很可能到第5-6年，洛拉替尼的PFS率才達50%，意味着洛拉替尼中位PFS有望達到60個月或更長[8]。這表示着，ALK陽性晚期患者使用單藥治療就有可能實作5年無疾病進展。我們也期待在今年美國臨床惡性良性腫瘤學會（ASCO）大會上CROWN研究随訪60個月的資料公布，進一步助力ALK陽性NSCLC治療的慢病化管理。
專家簡介
王哲海 主任醫師
- 中國初級醫療保健基金會基層惡性良性腫瘤防治專委會主任委員
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會常務理事
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會非小細胞肺癌專家委員會副主任委員
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會抗惡性良性腫瘤藥物安全專家委員會副主任委員
- 中國醫促會胸部惡性良性腫瘤分會副主任委員
- 山東抗癌協會常務理事
- 山東省癌症中心副主任
- 山東省抗癌協會肺癌分會主任委員
參考文獻：
[1]羅燕，姚岚，包中會，等.奧希替尼聯合阿司匹林在晚期非小細胞肺癌EGFR突變患者生存期的臨床觀察[J/OL].重慶醫學，1-11[2024-04-07].http://kns.cnki.net/kcms/detail/50.1097.r.20240326.1520.010.html.
[2]Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et.al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. Lancet Respir Med. 2023 Apr;11(4):354-366.
[3]Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et.al Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020 Aug;31(8):1056-1064.
[4]Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et.al Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12):2091-2108.
[5]Z. Qing, H.R. Kim, R.A. Soo, et.al 2022 ESMO. Abstr 992P.
[6]Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et.al Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. Lancet Respir Med. 2023 Apr;11(4):354-366.
[7]Solomon BJ，et al.Presented at 2022 AACR. Abstract #CT223.
[8]Nagasaka M， Ou SI. CROWN 2022 Second Interim Updates: When Will Be the Coronation of Lorlatinib? J Thorac Oncol. 2023 Feb;18（2）:139-142.
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