4月22日，由CLEAP中國中青年肝癌研究協作組發起的CLEAP004研究：中晚期肝癌一線免疫治療後的進展模式分析線上發表于Frontiers in Immunology。
東部戰區總醫院秦淮醫療區劉秀峰教授和複旦大學附屬中山醫院孫惠川教授為本研究通訊作者，東部戰區總醫院秦淮醫療區楊朝旭教授為本研究第一作者。中山大學惡性良性腫瘤防治中心的潘揚勳博士為共同第一作者。
研究内容介紹
研究背景：
近年來，一線臨床研究的分層标準一直高度統一。然而，不适合手術幹預的晚期肝細胞癌(HCC)患者基于免疫檢查點抑制劑(ICIs)的全身治療進展後的疾病進展模式尚不明晰，也為後續治療及預後的判斷提出了挑戰。
研究方法：
這是一項回顧性研究，入組患者為2017 年 1 月至 2022 年 10 月期間，8個診療中心收治的無法手術的CNLC IIIa 期和CNLC IIIb 期患者。所有患者均接受至少兩個周期的含有免疫檢查點抑制劑的一線治療。采用RECIST标準1.1評估疾病進展模式。根據成像進展的特點，對不同的進展模式進行分型。
最終入組的患者人數為129人（圖1）。對首次在 ICIs 治療中招募的隊列的臨床記錄進行了回顧性分析。使用組織學确認或無創影像學标準對患者的肝細胞癌 （HCC） 進行确診，并收集治療期間的臨床資料，所有臨床資料的征集均取得了患者的同意并報備醫院臨床研究倫理委員會通過。
該研究的主要終點是進展後生存期（PPS）和總生存期（OS）。采用亞組分析比較不同免疫治療組合的療效。并對甲胎蛋白(AFP)水準 ≥ 400ng/mL的患者組與AFP水準＜400ng/mL的患者組進行了療效的比較。
圖1
表1
進展模式定義：
根據疾病初始階段和疾病進展方式，并考慮到中國的獨特國情，根據疾病進展的方式，研究者完善并改進了Jordi Bruix在2019年最初制定的進展模式分型（16）。具體來說，進展模式被分為四個不同的組，如圖2所示。
① 進展後 IIb 期 （p-IIb） 的特征是目标肝病竈的大小擴大超過 20% 和/或肝髒中出現新病竈而沒有任何肝内血管侵犯。
② 與基線期相比，肝髒在原有病竈中出現新發病竈或增加20%以上，同時出現新的肝内血管浸潤或穩定的肝髒病竈，并出現新的肝内血管浸潤。（指定為進展後階段 IIIa、p-IIIa）。
③ 肝外病變進展，肝内病變保持不變，通常稱為IIIb期進展（p-IIIb）。
④ 第①、②、③點所述兩種或兩種以上進展同時發生，稱為肝内和肝外病變的廣泛進展（稱為進展後IIIc期、p-IIIc期）。
圖2
從CLEAP資料庫中收集并篩選後共有 129 名符合入組标準的患者被納入該研究。這些患者都進行至少兩個周期的免疫治療 （PD-1/PD-L1），聯合或不聯合小分子酪氨酸靶向藥物 （TKI），或者聯合貝伐珠單抗或貝卡珠單抗生物類似藥。使用免疫 RECIST 1.1 标準評估疾病發展模式。該資料庫記錄的最近初始治療日期為 2022 年 8 月。研究對疾病進展模式進行分類，并對參與研究的所有參與者進行持續監測，直到他們死亡。
統計分析：
采用Kaplan-Meier技術計算時間間隔，随後使用對數秩檢驗在幾組之間進行比較。為了更深入地了解患者OS及PPS的差異，研究者進行了亞組分析，比較了免疫檢查點抑制劑（ICI）單一療法或聯合療法的給藥，以及不同AFP水準患者的差異。使用統計軟體包括 SPSS 26.0 和 Graph Pad Prism 9以及Rsoftware版本4.3.3（http://www.r-project.org/）。P 值為 <0.05 被認為具有統計學意義。
研究結果：
圖 3A、B 顯示所有符合條件的患者的PPS和總生存期（OS）（N = 129）。根據進展模式的不同，研究者總結了四種不同的疾病進展模式：p-IIb、p-IIIa、p-IIIb 和 p-IIIc。（圖2）這些模式強調了HCC對免疫治療反應的異質性及其對患者結局的影響，特别是進展後生存期（PPS）和總生存期（OS）（圖3C，D）。
圖3
這個研究确定了四種不同的進展模式：p-IIb、p-IIIa、p-IIIb和p-IIIc。在不同的進展模式下，PPS和OS具有顯著差異。其中p-IIb組的PPS和OS最長，分别是PPS12.7個月（95% CI：9.3-16.1）和OS 19.6個月（95% CI：15.6-23.5）；p-IIIb組：PPS10.5個月（95%CI：7.9-13.1）和OS 19.2個月（95%CI 15.1-23.3），位居其次；p-IIIc組倒數第二：PPS 5.7個月（95%CI：4.2-7.2）和 OS 11.0 個月 （95%CI 9.0-12.9）；p-IIIa組時間最短：PPS 3.4 個月（95% CI：2.7-4.1） 和 OS 8.2 個月 （95%CI 6.8-9.5） 。
進一步的分層分析顯示，單獨或聯合免疫治療在OS（HR=0.92,95%CI：0.59-1.43，P=0.68）和PPS（HR=0.88,95%CI：0.57-1.36，P=0.54）方面沒有差異;對于AFP水準≥400ng/mL的患者，PPS（HR=0.79,95%CI：0.55-1.12，P=0.15）和OS（HR=0.86,95%CI：0.61-1.24，P=0.39）也沒有顯示出統計學差異。然而，觀察到 AFP 水準高于 400ng/mL 的患者在接受免疫治療後 PPS 的中位進展時間具有較短的趨勢（8.0 個月vs 5.0 個月）
結論：
在這項針對接受免疫檢查點抑制劑治療的中國患者晚期肝細胞癌研究中，研究者根據影像學的不同進展特點找出了四種不同進展模式（p-IIb、p-IIIa、p-IIIb 和 p-IIIc），這些模式在 PPS 和 OS 方面表現出顯著差異，證明了免疫治療失敗後疾病進展和預後的異質性，對患者的預後判斷提供了參考。但這畢竟是一項小型的回顧性研究分析，需要以後在大型隊列中進行進一步得到驗證以開發整合不同進展模式的預後模型，這對于指導後續治療決策也是非常有必要的。此外，AFP 水準 ≥400ng/mL 患者的免疫治療後進展也有必要在臨床中進一步觀察、印證。綜上，本文的發現為未來的個性化治療決策提供了寶貴的見解。
劉秀峰 教授
東部戰區總醫院秦淮醫療區
惡性良性腫瘤内科 副主任 /主任醫師 醫學博士
東部戰區總醫院臨床研究機構辦公室副主任
衛健委能力建設和繼續教育惡性良性腫瘤學專委會秘書
國家癌症中心肝癌質控專家委員會委員
第四屆國之名醫·優秀風範
中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）第四屆理事會理事
CSCO肝癌專家委員會副主任委員兼秘書長
CSCO膽道惡性良性腫瘤專家委員會副主任委員
CSCO胃腸間質瘤專家委員會常務委員
中國抗癌協會肝癌專業委員會常務委員
中國肝癌精準治療聯盟專家委員會常務委員
中國研究型醫院學會消化外科專業委員會常務委員
江蘇省抗癌協會惡性良性腫瘤靶向治療專業委員會副主任委員
文案來源：CLEAP
原創：CLEAP
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