導讀
類風濕關節炎(RA)有多種正常合成改善病情抗風濕藥物(csDMARD)聯合治療政策。其中常用的聯合方案為甲氨蝶呤(MTX)、磺胺嘧啶(SSZ)和羟氯喹(HCQ)的三聯療法，以及MTX和來氟米特(LEF)的兩聯治療。但在臨床工作中，醫生應該如何選擇這兩種聯合治療方案，指南并未提供相關建議，此外，目前亦無資料支援哪一種方案更可取。故在臨床實踐中，處方何種聯合治療方案通常基于醫生的偏好，而非循證。在此背景下，國外學者在RA患者中開展了一項真實世界的回顧性研究以比較上述兩種聯合治療的留存率，為臨床實踐提供參考。
研究設計
這是一項真實世界回顧性分析，納入安大略省最佳實踐研究計劃(OBRI)入組時或入組後接受三聯(MTX+HCQ+SSZ)或兩聯(MTX+LEF)治療的患者，并且這些患者既往未使用生物制劑/JAK抑制劑。研究時間為2008年1月1日至2021年1月1日。聯合治療的開始日期分别為兩聯或三聯治療中最後一種DMARD的開始日期，停止日期分别為兩聯或三聯治療中任何成分的最早停止日期。結局名額為聯合治療開始後6個月和12個月的疾病活動度、藥物留存率、停藥時間。停止聯合治療的任何成分，以及聯用任何一種新的csDEMARD均表示藥物留存缺失。
研究結果
該研究最終納入692例患者，其中三聯治療組258例，兩聯治療組434例。總體上，女性患者占多數(76.0%)，平均(±SD)年齡為57.4(±13.0)歲。根據臨床疾病活動指數（CDAI），兩組的低疾病活動度或緩解（LDA/REM）的患者比例相近，組間差異無統計學意義。
與三聯治療相比，兩聯治療組患者年齡更高(平均58.6歲vs. 55.3歲，P＜0.001)，更有可能有私人健康保險(83.2% vs. 74.6%，P＜0.01)，病程更長(平均8.4年vs. 5.8年，P＜0.001)，紅細胞沉降率（ESR）更高(平均26.3年vs. 23.0年)，存在合并症比例更高(43.5% vs 35.7%，P＜0.05)和基于ESR的疾病活動評分（DAS28-ESR）更高(4.6 vs 4.3，P＜0.01)。
01
兩種方案的藥物留存率相近，三聯治療的藥物留存時間更長
三聯治療組有175例(67.8%)停藥，兩聯治療組有287例(66.1%)停藥；與兩聯治療(9.6個月；95% CI: 7.03-12.2)相比，三聯治療的中位藥物留存時間更長(15.1個月；95% CI: 11.2-21.2)，但組間差異無統計學意義(圖1)。
在治療開始6個月後，三聯治療組70.3%的患者和兩聯治療組59.7%的患者仍在聯合用藥，在開始治療12個月後，大約一半的患者仍在接受兩聯治療(45.6%)或兩聯治療(54.4%)。
兩聯治療組和三聯治療組分别有41.8%和28.3%接受因不良事件而停止MTX治療。兩聯治療組中LEF停藥的比例為50.7%，不良事件其最常見的停藥原因。在三聯治療組中，SSZ停藥的比例(37.2%)高于MTX(17.8%)和HCQ(19.4%)。
圖1 三聯和兩聯方案藥物留存的Kaplan-Meier曲線
02
三聯治療更有可能在治療開始後6個月達到LDA/REM
在6個月和12個月的疾病活動度評分方面，相比于兩聯治療，三聯治療組的DAS28-ESR更低(6個月時平均DAS28：3.4 vs 3.9，p<0.0001；12個月時平均DAS28：3.2 vs 3.5，p=0.0005)。
三聯治療組在6個月時LDA/REM患者比例高于兩聯治療組(50.7% vs. 42.2%; p=0.04)。停藥時，三聯治療組處于LDA/REM狀态的患者比例(43.5%)高于兩聯治療組(36.1%)。
03
女性患者、合并症至少存在1種的患者更有可能停止治療
多因素COX回歸分析顯示，與停藥相關的因素為女性(HR: 1.78;95% CI: 1.37-2.32)、合并症至少存在1種(HR: 1.27;95% CI: 1.03-1.58)。
研究結論
綜上，三聯治療（MTX+HCQ+SSZ）的藥物留存時間比兩聯治療（MTX+LEF）更長，但組間差異無統計學意義。此外，三聯治療更有可能在治療開始後6個月達到低疾病活動性，包括緩解。女性患者和至少有一種合并症的患者更有可能停止治療。這些發現有待進一步驗證。
參考文獻：Bhavsar SV, Movahedi M, Cesta A, Pope JE, Bombardier C; other OBRI investigators. Retention of triple therapy with methotrexate, sulfasalazine, and hydroxychloroquine compared to combination methotrexate and leflunomide in rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2024 Apr 5:105732. doi: 10.1016/j.jbspin.2024.105732.
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