作者：中華醫學會呼吸病學分會
通信作者：胡成平，中南大學湘雅醫院；陳良安，解放軍總醫院第一醫學中心
引用本文: 中華醫學會呼吸病學分會. 難治性肺癌中國專家共識 [J] . 中華結核和呼吸雜志, 2024, 47(4) : 301-312. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231010-00215.
摘要
肺癌在大陸的發病率及病死率均居惡性惡性良性腫瘤之首，嚴重危害人民的生命健康。難治性肺癌指對标準治療反應低，或尚無标準治療，缺乏高效低毒治療方案的肺癌。目前對于難治性肺癌尚缺乏明确定義及治療相關共識。為了更好地指導臨床合理、安全、有效地治療難治性肺癌，中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組的專家，針對大陸肺癌實際診療情況，參考了國内外最新研究資料、相關指南共識及專家臨床實踐經驗，制定了本共識。共識圍繞難治性SCLC、難治性驅動基因陽性NSCLC、難治性驅動基因陰性NSCLC、精準診療新技術方案等四個方面分别給出推薦意見，為大陸醫師提供難治性肺癌的用藥建議和參考。
肺癌是全球發病率第二、病死率第一的惡性惡性良性腫瘤。據2020年全球惡性良性腫瘤流行病學統計資料GLOBOCAN報告顯示，全球肺癌新發病例數達220.7萬，僅次于乳腺癌；死亡例數達179.6萬，居各癌種首位［1］。在大陸，肺癌的發病率和病死率均居惡性惡性良性腫瘤首位［2］。2020年大陸預估肺癌新發病例達81.6萬，死亡病例達71.5萬。
非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見的組織學類型，占所有肺癌的85%［3, 4］。由于NSCLC的侵襲性較高，且缺乏有效的早期篩查方案，導緻大陸70%的肺癌患者确診時已是晚期，且5年生存率較低。小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占肺癌的15%［4］，在疾病确診時，廣泛期SCLC（extensive stage small cell Lung cancer，ES-SCLC）占所有SCLC的約70%。雖然大多數肺癌對标準治療敏感，但也存在對标準治療反應低，或尚無标準治療，缺乏高效低毒治療方案的難治性肺癌。目前對于難治性肺癌無明确定義以及相關治療共識，基于上述背景對難治性肺癌的治療進行深入探讨，形成較為統一的共識供臨床參考（見附錄表）。
一、方法學
1.共識形成過程：該共識是由中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組工作組制定的。工作組審查并讨論了難治性肺癌治療的現有證據，并根據現有的臨床證據和工作組成員的集體經驗形成了共識建議初稿。根據工作組成員充分協商達成的一緻意見修訂了相關建議，最後形成共識終稿。2.文獻檢索：本共識的文獻檢索資料庫包括Pubmed、Embase、中國知網和萬方資料知識服務平台，英文檢索詞以“lung cancer/LC”“Non-small cell lung cancer/NSCLC”“Small cell lung cancer/SCLC”為主；中文檢索詞以“肺癌/LC”“非小細胞肺癌/NSCLC”“小細胞肺癌/SCLC”為主。檢索時間為建庫至2023年7月。納入研究涉及肺癌相關的系統性綜述和荟萃分析、随機對照研究、隊列研究、病例對照研究和病例報告等。3.聲明：本共識項目組預先設定了一系列難治性肺癌治療相關的問題，發給專家進行第一輪投票，收集每個問題的投票結果，并請每位專家提供支援問題答案的證據和相關資料。随後開展共識研讨會，參會專家對上述問題和相關循證醫學證據進行充分讨論，并第二輪投票。投票設定“推薦”“不推薦”和“有條件推薦”3個選項。根據專家投票（即選擇“推薦”的專家人數比例）統計專家共識度。本共識中的文獻品質評價及證據水準的劃分參考ESMO共識證據系統［5］（表1）。在從證據轉換成推薦意見的方法上，專家組主要參考CSCO指南的分級方案［6］對推薦意見分級做了相應的修改（表2）。最終将推薦強度分為三個等級，分别是強推薦、中等推薦和弱推薦。強推薦代表專家組對該推薦意見反映了最佳臨床實踐有很高的信心，絕大多數甚至所有的目标使用者均應采納該推薦意見。中等推薦代表專家組對該推薦意見反映了最佳臨床實踐有中等程度的信心，多數目标使用者會采納該推薦意見，但是執行過程中應注意考慮醫患共同決策。弱推薦代表專家組對該推薦意見反映了最佳臨床實踐有一定的信心，但是應該有條件地應用于目标群體，強調醫患共同決策。
二、難治性肺癌定義
本共識中将難治性肺癌定義為對标準治療反應低，或尚無标準治療，缺乏高效低毒治療方案的肺癌［7］。結合肺癌的病理學分類，将難治性肺癌分為以下3種亞型：（1）難治性SCLC：指一線标準治療結束到疾病進展的時間間隔<90 d的SCLC；（2）難治性驅動基因陽性NSCLC：指對标準治療反應低［客觀緩解率（objective response rate，ORR）<30%］的驅動基因陽性NSCLC，或驅動基因陽性NSCLC靶向治療後組織學轉化、廣泛進展後缺乏後線靶向治療方案；（3）難治性驅動基因陰性NSCLC：名額準治療後廣泛進展後的驅動基因陰性NSCLC。
三、難治性SCLC
廣泛期SCLC占所有SCLC的約70%，鉑基化療為基礎的免疫聯合治療方案目前是為一線的标準治療方案，ORR通常在60%以上，PFS在5個月左右［6］。2023年CSCO小細胞肺癌診療指南已将廣泛期小細胞肺癌的初始治療介紹詳盡［6］。雖然大多數SCLC患者對于初始治療非常敏感，但仍有一部分表現為難治性SCLC，即一線标準治療結束到疾病進展的時間間隔<90 d的SCLC。針對該難治性SCLC，治療方案推薦如表3。
（一）難治性SCLC二線治療方案1.絕大多數專家（92%）推薦，難治性SCLC二線治療可選擇化療方案。von Pawel等［8］在一項Ⅲ期随機多中心臨床研究中證明，拓撲替康與常用CAV方案（環磷酰胺+多柔比星+長春新堿）治療難治性SCLC的緩解率、中位總生存期（overall survival，OS）（25周vs. 24.7周，P=0.795）幾乎相同，安全性相似，且拓撲替康在控制呼吸困難、厭食和疲勞減少等症狀方面有明顯改善（證據水準：Ⅰ級）。O′Brien等［9］在一項Ⅲ期試驗中發現，與最佳支援治療相比，拓撲替康組顯著延長患者的中位OS（25.9周 vs. 13.9周），改善生活品質。von Pawel等［10］在一項Ⅲ期随機對照研究中證明，與拓撲替康相比，氨柔比星治療難治性SCLC患者的ORR更高（31.1% vs. 16.9%，P<0.001），二者安全性相似（證據水準：Ⅰ級）。Trigo等［11］在一項單臂Ⅱ期籃式研究中發現，盧比替定治療鉑類化療失敗後的SCLC患者，總緩解率達到35.2%，具有可接受的安全性（證據水準：Ⅲ級）。Lammers等［12］開展的Ⅱ期單臂試驗發現，苯達莫司汀治療複發性SCLC患者的中位疾病進展時間（time to progression，TTP）為4.0個月，中位OS為4.8個月，17%的化療耐藥患者對治療有反應，化療耐藥患者中位TTP為3.4個月，中位OS為4.1個月（證據水準：Ⅴ級）。2023年CSCO小細胞肺癌診療指南［6］對拓撲替康、氨柔比星、盧比替定和苯達莫司汀分别進行了推薦。2.多數專家（68%）推薦，難治性SCLC二線治療可選擇抗血管生成藥物聯合化療方案，部分專家認為，在能夠耐受化療或滿足藥物可及性的患者中可使用該療法。2023年ASCO會議報道的一項Ⅱ期單臂研究［13］發現，安羅替尼聯合伊立替康或多西他賽治療一線治療後6個月内複發的SCLC患者，ORR為58.3%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為89%，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為4.4個月，中位OS為7.9個月，具有明顯的臨床獲益（證據水準：Ⅴ級）。3.多數專家（62%）推薦，難治性SCLC二線治療可選擇免疫聯合抗血管生成藥物治療方案。2021年ASCO會議報道一項多中心Ⅱ期研究［14］，派安普利單抗聯合安羅替尼治療一線含鉑化療失敗的SCLC患者，ORR為50.0%，DCR為75.0%，中位PFS為4.7個月（證據水準：Ⅲ級）。顯示出良好的抗惡性良性腫瘤活性和可接受的安全性。一項Ⅱ期多中心單臂研究［15］采用索凡替尼聯合特瑞普利單抗治療一線全身化療失敗的晚期SCLC患者，ORR為10.5%，DCR為94.7%，中位PFS為2.96個月，中位OS為10.94個月，改善生存品質（證據水準：Ⅲ級）。Fan等［16］在一項多中心Ⅱ期研究中提出，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療化療敏感和化療耐藥的ES-SCLC患者，總體ORR達到34.0%，中位PFS為3.6個月，中位OS為8.4個月，具有顯著的臨床獲益（證據水準：Ⅲ級）。2022年ASCO會議報道，一項Ⅱ期前瞻性單臂研究采［17］用信迪利單抗聯合安羅替尼二線治療SCLC患者，中位PFS為6.01個月，中位OS為16.7個月，耐受性良好（證據水準：Ⅴ級）。4.多數專家（62%）推薦，難治性SCLC二線治療可選擇免疫聯合化療治療方案，部分專家認為，在既往一線未用過免疫治療或PD-1表達陽性的患者中可考慮該療法。Kim等［18］開展的一項多中心Ⅱ期研究發現，帕博利珠單抗聯合紫杉醇用于鉑類或依托泊苷治療進展的難治性ES-SCLC患者，ORR為23.1%，DCR為80.7%，中位PFS和OS分别為5.0個月和9.1個月，改善生活品質（證據水準：Ⅴ級）。此外，一些國内外未獲批适應證的新藥在治療難治性SCLC方面具有一定的潛力，如AMG757［19］、BMS-986012［20］、DS-7300［21］、或Berzosertib［22］，均顯示出持久的抗惡性良性腫瘤活性，耐受性良好。（二）難治性SCLC三線及三線以上治療方案1.絕大多數專家（96%）推薦，難治性SCLC三線及以上治療可選擇抗血管生成藥物治療方案。Cheng等［23］開展的一項随機多中心Ⅱ期研究結果顯示，安羅替尼在大陸SCLC患者的三線或後續治療方案中，PFS和OS均優于安慰劑，且具有良好的安全性。與安慰劑相比，PFS（4.1個月 vs. 0.7個月，P<0.000 1）和OS（7.3個月 vs. 4.9個月，P=0.002 9）均顯著延長（證據水準：Ⅰ級）。2019年國家藥品監督管理局（NMPA）準許安羅替尼用于既往至少接受過2種化療方案治療後進展或複發的小細胞肺癌患者的治療。2023年CSCO小細胞肺癌診療指南對安羅替尼進行了推薦［6］。Xu等［24］開展的單臂Ⅱ期臨床研究結果顯示，阿帕替尼單藥治療二線/三線化療後的複發性ES-SCLC患者，中位PFS和OS分别為3.0個月和5.8個月，具有良好的療效和可接受的毒性（證據水準：Ⅴ級）。2.專家未達成一緻結論而暫不推薦（46%），難治性SCLC三線及以上的雙免疫治療方案。3.專家未達成一緻結論而暫不推薦（46%），難治性SCLC三線及以上的免疫單藥治療方案。
四、難治性驅動基因陽性NSCLC
肺癌驅動基因主要包括表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶、間變性淋巴瘤激酶融合基因（anaplastic lymphoma kinase，ALK）及其他少見或罕見基因類型。盡管大多數驅動基因陽性NSCLC對靶向治療敏感（ORR通常>60%），但仍有一部分罕見驅動基因陽性NSCLC（如 EGFR 20ins、HER2突變等）缺乏有效的靶向治療，而參考驅動基因陰性NSCLC給予一線标準治療［25］但反應低（ORR<30%）。此外，還有一部分驅動基因陽性NSCLC靶向治療後發生組織學轉化，或廣泛進展後缺乏後線高效低毒治療方案。針對以上難治性驅動基因陽性NSCLC，治療方案推薦如表4。
（一）對标準治療反應低的難治性驅動基因陽性NSCLC1.EGFR 20 外顯子插入突變：EGFR 20号外顯子插入突變（Exon 20ins）在EGFR非常見突變中占比約17%，在所有NSCLC患者中占2%~3%，在EGFR突變患者中占11%~14%［26］。（1）絕大多數專家（96%）推薦，EGFR Exon20ins突變的難治性NSCLC可選擇二線靶向治療方案。2023 ASCO會議報道的一項開放單臂多中心Ⅱ期注冊研究顯示［27］，舒沃替尼治療EGFR Exon 20ins NSCLC，ORR為60.8%，DCR為87.6%，安全性與先前報道的結果一緻（證據水準：Ⅴ級）。舒沃替尼目前在國内已獲批上市，用于治療已進行過含鉑化療但疾病持續惡化，或不能耐受含鉑化療，且确診存在Exon 20ins變異的局部晚期或轉移性NSCLC患者。（2）絕大多數專家（84%）推薦，EGFR Exon20ins突變的難治性NSCLC可選擇二線雙抗治療方案。Park等［28］開展的一項Ⅰ期試驗（CHRYSALIS試驗）結果表明，Amivantamab治療鉑基化療進展後的EGFR Exon 20ins突變患者，ORR為40%，中位PFS為8.3個月，中位OS達到22.8個月，安全性良好（證據水準：Ⅲ級）。2.HER-2基因突變：（1）絕大多數專家（86%）推薦，HER-2基因突變的難治性NSCLC可選擇二線靶向治療方案。Wang等［29］在一項Ⅱ期研究中指出，吡咯替尼治療晚期HER-2突變型NSCLC患者的ORR為53.3%，中位DOR為7.2個月，中位PFS為6.4個月，中位OS為12.9個月，顯示出良好的療效和可接受的安全性（證據水準：Ⅴ級）。Zhou等［30］開展的另一項Ⅱ期單臂研究也表明，吡咯替尼治療不同HER-2突變類型的患者，中位PFS為6.9個月，中位OS為14.4個月，具有一定的臨床獲益，2023年CSCO非小細胞肺癌診療指南對吡咯替尼進行了推薦［25］。（2）絕大多數專家（96%）推薦，HER-2基因突變的難治性NSCLC可選擇二線ADC治療方案。Li等［31］開展的一項多中心Ⅱ期隊列研究（DESTINY-Lung01研究）發現，德喜曲妥珠單抗（DS-8201，Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）單藥治療HER-2突變晚期NSCLC患者，ORR為54.9%，中位PFS為8.2個月，中位OS為17.8個月，顯示出持久的抗惡性良性腫瘤活性（證據水準：Ⅲ級）。Goto 等［32］開展的一項随機雙盲Ⅱ期臨床研究（DESTINY-Lung02研究）也證明，DS-8201在先前治療過的HER-2 突變轉移性NSCLC患者中具有臨床獲益。基于DESTINY-Lung02研究結果，FDA于2022年正式準許DS-8201上市，用于治療不可切除或轉移性HER2陽性、既往接受過全身治療的NSCLC的成年患者。2023年CSCO非小細胞肺癌診療指南對德喜曲妥珠單抗進行了推薦［25］。Li等［33］與Iwama 等［34］分别開展的兩項Ⅱ期研究結果顯示，恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine，TDM-1）治療HER-2突變的NSCLC患者，改善了臨床獲益（證據水準：Ⅲ級）。其中，Iwama等［34］報道TDM-1治療HER-2突變的NSCLC患者，中位PFS和中位OS分别為2.8個月和8.1個月。（二）靶向治療進展後的難治性驅動基因陽性NSCLC1.組織學轉化：絕大多數專家（97%）推薦，對于一/二/三代EGFR-TKI治療後發生組織學轉化的難治性NSCLC可選擇化療治療方案。3%~14%的表皮生長因子受體突變的NSCLC轉化為SCLC［35, 36］。Marcoux等［37］在一項回顧性研究中發現，當鉑-依托泊苷治療發生SCLC轉化的患者時，在療效可評估的患者中，臨床緩解率為54%，中位PFS為3.4個月，改善了發生組織學轉化的患者PFS（證據水準：Ⅳ級）。2.廣泛進展缺乏後線靶向治療方案：（1）絕大多數專家（76%）推薦，一/二/三代EGFR-TKI治療廣泛進展缺乏後線靶向治療方案難治性NSCLC可選擇化療治療方案。Soria等［38］和Mok等［39］在一項Ⅲ期、雙盲、多中心的随機對照臨床試驗（IMPRESS研究）納入一線吉非替尼治療疾病進展後的NSCLC患者，試驗組繼續口服吉非替尼聯合順鉑/培美曲塞化療，對照組接受安慰劑聯合順鉑/培美曲塞化療，結果發現，兩組患者PFS差異無統計學意義（HR=0.86，95%CI：0.65~1.13，P=0.273），吉非替尼組的OS劣于對照組（風險比1.44，95%CI：1.07~1.94，P=0.016，中位OS 13.4個月 vs. 19.5個月）。是以，對于EGFR突變陽性晚期NSCLC患者TKI一線治療耐藥後繼續一代TKI治療PFS無獲益，OS受損（證據水準：Ⅰ級）。2023年CSCO非小細胞肺癌診療指南對化療進行了推薦［25］。（2）絕大多數專家（77%）推薦，一/二/三代EGFR-TKI治療廣泛進展缺乏後線靶向治療方案難治性NSCLC可選擇免疫聯合抗血管生成藥物聯合化療治療方案。Lu等［40, 41］開展的一項随機雙盲多中心Ⅲ期研究（ORIENT-31研究）指出，與單獨化療組相比，信迪利單抗聯合貝伐珠單抗和含鉑雙藥化療（培美曲塞和順鉑）（證據水準：Ⅰ級）改善EGFR突變NSCLC耐藥患者的療效（中位PFS分别為6.9個月 vs. 4.3個月，P<0.000 1）和安全性，其中包含約36%的既往接受過三代 EGFR-TKI 治療的患者。2023年CSCO非小細胞肺癌診療指南對信迪利單抗+貝伐珠單抗+培美曲塞+順鉑進行了推薦［25］。（3）多數專家（66%）推薦，一/二/三代EGFR-TKI治療廣泛進展缺乏後線靶向治療方案難治性NSCLC可選擇免疫聯合化療治療方案。Zhang等［42］發起的一項多中心Ⅱ期單臂研究結果表明，特瑞普利單抗聯合培美曲塞、卡鉑治療既往EGFR TKI治療失敗的EGFR突變的晚期NSCLC患者，ORR為50%，DCR為87.5%，中位PFS為7.0個月，顯示出有希望的抗惡性良性腫瘤療效和可耐受的安全性（證據水準：Ⅴ級）。（4）多數專家（60%）推薦，一/二/三代EGFR-TKI治療廣泛進展缺乏後線靶向治療方案難治性NSCLC可選擇免疫聯合抗血管生成藥物治療方案。Yu等［43］開展的一項回顧性研究納入EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC患者，分别接受PD-1抑制劑與安羅替尼聯合治療或化療單獨治療。與化療組相比，聯合組顯著改善了患者OS（14.17個月 vs. 9.00個月，P=0.029）、PFS（4.33個月 vs. 3.60個月，P=0.005），是EGFR-TKI耐藥患者有希望的後期治療方案（證據水準：Ⅳ級）。（5）專家未達成一緻結論而暫不推薦（54%），一/二/三代EGFR-TKI治療廣泛進展缺乏後線靶向治療方案難治性NSCLC的 ADC治療方案。（三）難治性驅動基因陽性NSCLC三線及以上治療治療多數專家（72%）推薦難治性驅動基因陽性NSCLC三線及以上治療可選擇抗血管生成藥物治療方案。Han 等［44］在一項多中心雙盲随機Ⅲ期臨床試驗（ALTER 0303試驗）中發現，與安慰劑相比，安羅替尼三線及以上治療既往EGFR-TKI治療後疾病進展的EGFR突變或ALK重排的晚期NSCLC患者具有更好的OS（9.6個月vs. 6.3個月，P=0.002）與PFS（5.4個月 vs. 1.4個月；P<0.001），臨床獲益更顯著（證據水準：Ⅰ級）。2018年國家藥品監督管理局（NMPA）準許安羅替尼用于既往至少接受過2種系統化療後出現進展或複發的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。2023年CSCO非小細胞肺癌診療指南對安羅替尼進行了推薦［25］。
五、難治性驅動基因陰性NSCLC
難治性驅動基因陰性NSCLC，名額準治療後廣泛進展後的驅動基因陰性NSCLC。目前免疫檢查點抑制劑（ICI）單藥或聯合化療是驅動基因陰性NSCLC标準一線治療。這一治療方案改善了驅動基因陰性肺癌患者的臨床療效，然而部分患者在治療期間或停藥後出現了廣泛進展并對後線标準治療不敏感［45］。針對這部分難治性驅動基因陰性NSCLC，治療方案推薦如表5。
（一）免疫治療進展後的難治性驅動基因陰性NSCLC1.免疫治療廣泛進展後換藥治療：停止免疫治療，考慮血管靶向類藥物和（或）化療藥物的治療模式，具體方案推薦如下：（1）絕大多數專家（98%）推薦，免疫治療廣泛進展後難治性驅動基因陰性NSCLC換藥治療可選擇化療治療方案。Steendam等［46］在一項随機Ⅲ期研究（NVALT-18研究）中指出，多西他賽單藥治療複發轉移性非鱗狀NSCLC患者的中位PFS（4個月 vs. 1.9個月，P=0.01）以及OS（10.6個月 vs. 4.7個月，P=0.004）顯著優于多西他賽聯合厄洛替尼組，且聯合治療的毒性更高（證據水準：Ⅱ級）。2023年CSCO非小細胞肺癌診療指南對多西他賽進行了推薦［25］。（2）絕大多數專家（92%）推薦，免疫治療廣泛進展後難治性驅動基因陰性NSCLC換藥治療可選擇抗血管生成藥物聯合化療治療方案。Fang 等［47］在一項Ⅰ/Ⅱ期研究中發現，安羅替尼聯合多西他賽治療一線免疫治療進展的晚期NSCLC患者，中位PFS為5.2個月（95%CI：1.56~13.65），中位OS未達到，ORR為34.9%，DCR為93.02%，具有可管理的安全性（證據水準：Ⅱ級）。Grohé等［48］開展的一項前瞻性真實世界研究（VARGADO研究）提出，尼達尼布聯合多西他賽二線治療免疫耐受或既往鉑類化療疾病進展的晚期NSCLC，在ORR、DCR與PFS方面均有一定的臨床獲益（證據水準：Ⅲ級）。其中，研究隊列B表明，尼達尼布加多西他賽三線治療晚期NSCLC患者的中位PFS為6.4個月，中位OS為12.1個月，DCR為86%。Shiono等［49］在一項回顧性研究中也發現，抗血管藥物雷莫西尤單抗聯合多西他賽用于既往納武利尤單抗治療進展的NSCLC患者，PFS和OS分别為169和343 d，ORR為60.0%，改善了臨床獲益（證據水準：Ⅳ級）。2.免疫治療廣泛進展後跨線治療：即指保留免疫治療，同時聯合血管靶向類藥物和（或）化療藥物的治療模式，具體血管靶向藥物和化療方案推薦如下：（1）絕大多數專家（80%）推薦，免疫治療廣泛進展後難治性驅動基因陰性NSCLC跨線治療可選擇免疫跨線聯合抗血管生成藥物治療方案。Reckamp等［50］開展的一項随機Ⅱ期試驗納入鉑類化療聯合ICI治療進展後的NSCLC患者，接受帕博利珠單抗聯合雷莫西尤單抗治療或标準治療（多西他賽、培美曲塞或吉西他濱）後發現，帕博利珠單抗聯合雷莫西尤單抗的患者中位OS獲益顯著（14.5個月 vs. 11.6個月）（證據水準：Ⅱ級）。Shi等［51］在真實世界研究中指出，安羅替尼聯合免疫治療（包括信迪利單抗、帕博利珠單抗、度伐利尤單抗或替雷利珠單抗）既往免疫聯合化療一線治療失敗的晚期NSCLC患者，14例可評估患者中，ORR和DCR分别為28.6%和92.9%，資料截止時，中位PFS為5.7個月，中位OS未達到，毒副作用小（證據水準：Ⅴ級）。（2）絕大多數專家（88%）推薦，免疫治療廣泛進展後難治性驅動基因陰性NSCLC跨線治療可選擇免疫跨線聯合化療治療方案。Jung等［52］開展的一項随機對照雙盲Ⅱ期研究納入既往1~2種化療、并接受二線或三線PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療後出現繼發耐藥的NSCLC患者，結果發現，帕博利珠單抗聯合化療治療PD-L1表達≥50%且既往PD-1/PD-L1抑制劑臨床結果良好的患者較安慰劑組的24個月生存率更高（74% vs. 38%；HR=0.52；95%CI：0.13~2.10；P=0.34）（證據水準：Ⅱ級）。（二）難治性驅動基因陰性NSCLC三線及以上治療絕大多數專家（90%）推薦，難治性驅動基因陰性NSCLC三線及以上治療可選擇抗血管生成藥物治療方案。Han等［44］開展的一項多中心随機雙盲Ⅲ期試驗（ALTER 0303試驗）顯示，與安慰劑比較，安羅替尼（證據水準：Ⅰ級）治療組DCR更高（81.0% vs.37.1%，P<0.001），PFS（5.4個月 vs.1.4 個月，P<0.001）與OS（9.6 個月vs. 6.3個月，P=0.002）明顯更長。2023年CSCO非小細胞肺癌診療指南對安羅替尼進行了推薦［25］。
六、難治性肺癌精準診療新技術方案
難治性肺癌患者會面臨多重耐藥等複雜情況，臨床醫師可在取得患者知情同意前提下，利用類器官晶片技術、人源惡性良性腫瘤異體移植瘤模型（patient-derived tumor xenograft，PDX）及MiniPDX技術開展藥物敏感性檢測，結合基因測序，綜合判斷，制定個體化用藥方案，推薦如表6。
1. 多數專家（64%）推薦，難治性肺癌患者可通過類器官藥物敏感性檢測與高通量藥物篩選，為後續用藥提供參考（證據水準：Ⅱ級）。患者來源的類器官（patient-derived organoid，PDO）在新藥靶點發現和驗證、惡性良性腫瘤藥物篩選、個體化治療和轉化醫學等臨床癌症研究中有重要價值［53, 54］。在臨床實踐中，醫師可在征得患者知情同意情況下，選擇性建議其進行類器官藥物敏感性檢測，為後續用藥選擇提供參考。一項合并17項惡性良性腫瘤類器官藥物性敏感檢測的臨床療效預測結果顯示，類器官技術在精準醫學的臨床應用價值（總體敏感度為84%，特異度為81%）。此外，利用胸腔惡性積液建構肺癌類器官、進行個體化藥敏檢測取得了積極進展，可用于記錄惡性良性腫瘤類器官對化療藥物敏感性以預測體内藥物反應。是以，利用肺癌類器官進行化療藥物和靶向藥物高通量藥物篩選是可行的［53, 54］。2. 多數專家（66%）推薦，難治性肺癌患者可通過MiniPDX 檢測，篩選出合适的個體化治療方案（證據水準：Ⅱ級）。MiniPDX檢測方法是利用微流控技術富集高純度惡性良性腫瘤細胞，是一種快速、精準的為惡性良性腫瘤患者試藥的替代模型，目前已被證明可為患者帶來臨床獲益［55, 56, 57］。Zhang等［58］開展的一項研究顯示，MiniPDX快速藥敏檢測和傳統的PDX藥敏檢測的治療反應基本一緻，且MiniPDX檢測可以預測惡性良性腫瘤患者的臨床反應，具有廣泛的臨床應用潛力。另外，同一種藥物對不同惡性良性腫瘤異種移植物的敏感性差異很大。Wang等［59］在研究中發現，經MiniPDX引導的化療治療NSCLC患者的OS、PFS等臨床獲益率均明顯長于正常化療組。是以，MiniPDX檢測可能是篩選NSCLC患者化療方案的有效工具，指導臨床藥物的選擇，提高患者的臨床獲益。3. 絕大多數專家（90%）推薦，難治性肺癌患者存在惡性中心氣道狹窄時可選擇經支氣管鏡介入治療，增加系統性治療時間與機會（證據水準：Ⅱ級）。難治性肺癌患者惡性中心氣道狹窄是指氣管、隆突、左右主支氣管及中間段支氣管因原發或轉移瘤引起狹窄，導緻患者臨床上出現不同程度呼吸困難或窒息死亡［60］。臨床上可根據臨床表現、體征、肺功能、胸頸部CT及支氣管鏡檢查診斷評估氣道狹窄。其中，支氣管鏡檢查是診斷惡性中心氣道狹窄的金标準［61］。目前，經支氣管鏡介入治療惡性中心氣道狹窄的方法主要是通過熱消融、冷消融、機械性切除和氣道擴張技術，快速達到通暢氣道、改善通氣和防止窒息的作用［62, 63, 64］，以緩解狹窄，為放療、化療、免疫治療等進一步治療提供機會。對于無法進行外科手術或者拒絕手術的難治性肺癌所導緻的中心氣道狹窄患者，需考慮介入手術。在介入手術前應評估患者狹窄遠端氣管、支氣管和肺組織功能，如果病變遠端支氣管和肺組織功能喪失且預計氣道開放後仍無法恢複，應該放棄介入治療［65］。
難治性肺癌中國專家共識專家組成員
執筆作者：李敏、趙微、周承志、劉丹
專家組長陳良安
專家顧問（按姓氏漢語拼音排序）白春學、胡成平、李為民、宋勇、張捷、周建英
學組專家（按姓名漢語拼音排序）
白莉（陸軍軍醫大學附屬新橋醫院），陳良安（解放軍總醫院），程淵（北京大學第一醫院），付秀華（内蒙古醫科大學附屬醫院），高蓓莉（上海交通大學附屬瑞金醫院），韓一平（海軍軍醫大學附屬長海醫院），何勇（陸軍特色醫學中心），洪群英（複旦大學附屬中山醫院），胡潔（複旦大學附屬中山醫院），姜麗岩（上海市胸科醫院），金陽（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院），蘭芬（浙江大學醫學院附屬第二醫院），李敏（中南大學湘雅醫院），李強（上海同濟大學附屬東方醫院），劉丹（四川大學華西醫院），劉曉芳（北京同仁醫院），呂镗烽（東部戰區總醫院），穆傳勇（蘇州大學附屬第一醫院），施煥中（首都醫科大學附屬北京朝陽醫院），施敏骅（蘇州大學附屬第二醫院），唐華平（青島市市立醫院），王凱（浙江大學醫學院附屬第四醫院），王珂（吉林大學第二附屬醫院），王孟昭（北京協和醫院），王琪（大連醫科大學附屬二院），王曉平（中日友好醫院），王悅虹（浙江大學醫學院附屬第一醫院），吳迪（深圳市人民醫院），謝寶松（福建省立醫院），謝敏（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院），徐淑鳳（秦皇島市第一醫院），徐小嫚（中國醫科大學附屬盛京醫院），楊俠（西安交通大學第二附屬醫院），餘宗陽（聯勤保障部隊第九〇〇醫院），張艱（空軍軍醫大學西京醫院），張曉菊（河南省人民醫院），趙微（解放軍總醫院），鐘殿勝（天津醫科大學總醫院），周承志（廣州醫學院第一附屬醫院），周向東（陸軍軍醫大學西南醫院），周燕斌（中山大學附屬第一醫院）
特邀專家（按姓氏漢語拼音排序）
褚倩（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院），儲天晴（上海交通大學附屬胸科醫院），段建春（中國醫學科學院惡性良性腫瘤醫院），方文峰（中山大學惡性良性腫瘤醫院），郭卉（西安交通大學第一附屬醫院），黃媚娟（四川大學華西醫院），李子明（上海交通大學附屬胸科醫院），林根（福建省惡性良性腫瘤醫院），梁文華（廣州醫科大學附屬第一醫院），柳菁菁（吉林省惡性良性腫瘤醫院），劉先領（中南大學湘雅二醫院），劉哲峰（解放軍總醫院），孟睿（華中科技大學同濟醫學院附屬武漢協和醫院），蘇春霞（同濟大學附屬上海市肺科醫院），王慧娟（河南省惡性良性腫瘤醫院），王志傑（中國醫學科學院惡性良性腫瘤醫院），邬麟（湖南省惡性良性腫瘤醫院），張紅梅（空軍軍醫大學西京醫院）
秘書：安健（中南大學湘雅醫院）
參考文獻（略）
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