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系統治療是目前膽道惡性惡性良性腫瘤（BTC）的主要治療手段，其中化療仍是晚期BTC系統治療的基礎。但随着精準治療理念的發展和基因檢測技術的進步，更多BTC的治療靶點被發現，為BTC治療領域帶來新的突破。本文将依據歐洲惡性良性腫瘤内科學會（ESMO）指南委員會2023年釋出的《BTC：ESMO診斷、治療和随訪臨床實踐指南》[1]，梳理晚期BTC的一線、二線及後線治療建議及相關研究進展，以供參考。
一線治療
目前，化療是BTC一線治療的标準治療；與單純的最佳支援性治療相比，化療對總生存期（OS）有所改善[2,3]，且順鉑-吉西他濱雙藥療法較吉西他濱單藥療法的OS獲益更為明顯[4,5]。
在國際随機對照試驗中，對于體力狀況評分（PS評分）0-1患者順鉑-吉西他濱的中位OS為13.0個月[6]。目前還未有足夠證據推薦進行6個月以上的持續治療，治療決策應基于患者個體的耐受性和惡性良性腫瘤反應。當腎功能存在問題時，可考慮以奧沙利鉑替代順鉑；而吉西他濱單藥治療則作為PS 2患者的優選[7]。
免疫治療作為新興治療手段，在惡性良性腫瘤的臨床治療中得到廣泛應用。在化療基礎上加入免疫檢查點抑制劑在一線治療BTC中已顯現出良好的效果。III期 TOPAZ-1 研究對比了度伐利尤單抗聯合化療（吉西他濱加順鉑）與安慰劑聯合化療（吉西他濱加順鉑）作為一線治療的療效。結果顯示，與單獨化療相比，度伐利尤單抗聯合化療改善了OS（HR=0.76; 95%CI 0.64 -0.91 ）、無進展生存期（PFS）及客觀緩解率（ORR）。且安全性和耐受性良好，未增加3-4級治療相關不良事件[8]。基于該積極結果，順鉑-吉西他濱-度伐利尤單抗聯合方案已成為晚期BTC一線治療的标準方案。
另一項III期研究 KEYNOTE-966 則評估了帕博利珠單抗聯合化療一線治療晚期BTC的療效和安全性。研究同樣達到主要終點，與化療相比，帕博利珠單抗聯合化療顯著改善了OS（HR 0.83; 95% CI 0.72–0.95, p=0.0034），且安全性良好[9]。
■ 建議
- 對于PS 0-1患者，推薦使用順鉑-吉西他濱作為一線标準治療[I，A]。
- 一線治療應考慮順鉑-吉西他濱-度伐利尤單抗[I，A；ESMO-臨床獲益幅度（MCBS）v1.1評分：4]。
- 當腎功能存在問題時，可以奧沙利鉑替代順鉑[II，B]。
- 對于PS為2的患者，可使用吉西他濱單藥治療[IV，B]。
二線及後線治療
英國ABC-06研究顯示，與積極對症治療相比，5-氟尿嘧啶-亞葉酸-奧沙利鉑（FOLFOX）在OS上顯示出一定優勢（HR 0.69）[10]。是以，在一線順鉑-吉西他濱治療後，推薦在二線治療中使用FOLFOX。
近40%BTC患者存在基因改變，可作為精準治療的潛在靶點。是以，應在一線治療前或治療期間進行分子分析，以指導晚期二線或更後線治療方案。
異檸檬酸脫氫酶（IDH）1和IDH2臨床相關突變在iCCA（肝内膽管癌）患者中約占10%-20%。艾伏尼布是一種IDH1突變酶的口服抑制劑。ClarIDHy研究顯示，艾伏尼布顯著改善一線治療進展患者的PFS（主要終點，HR 0.37，95%CI 0.25-0.54，P<0.0001）[11]。
一項II期臨床試驗則展示了成纖維細胞生長因子受體（FGFR）抑制劑在FGFR2融合陽性CCA患者中的臨床療效，客觀緩解率（ORR）為20%-40%，中位PFS約7個月，中位OS約12—17個月[12,13]。
5%-10%的CCA和20%的膽囊癌（GBC）患者，HER2/neu（ERBB2）或可稱為靶向治療的預測生物标志物和治療靶點。在MyPathway籃式試驗中，帕妥珠單抗-曲妥珠單抗聯合治療達到23%的ORR，中位PFS為4個月，中位OS為10.9個月[14]。
在約5%的CCA患者中可檢測到BRAF突變。在ROAR籃式試驗中，BRAF抑制劑達拉非尼聯合MEK抑制劑曲美替尼在經治BRAF V600E突變患者中實作了51%的ORR，中位PFS為9個月，中位OS為14個月[15]。
對于攜帶同源重組DNA損傷修複基因緻病變異的BTC患者，或對鉑類和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑等療法更加敏感。是以，對鉑類治療有效的BRCA1/2或PALB2突變患者可應用PARP抑制劑治療，并應考慮參加臨床試驗。
BTC中錯配修複缺陷（dMMR）的頻率小于1%。在MSI-H情況下，使用ICIs治療BTC已顯示出臨床益處。在前瞻性、非随機、II期KEYNOTE-158試驗中，22名CCA和MSI-H/dMMR患者接受了帕博利珠單抗治療，ORR為40.9%，中位PFS為4.2個月，中位OS為24.3個月[16]。
神經營養因子受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合在<0.1%的BTC病例中發生，可考慮應用拉羅替尼或恩特替尼進行靶向治療[17,18]。
■ 建議
- 在順鉑-吉西他濱治療後的二線治療中，FOLFOX是标準治療[I，A；ESMO-MCBS v1.1評分：1]。
- 對于既往接受≥1線系統治療後進展的CCA和IDH1突變患者，推薦使用艾伏尼布治療[I，A；ESMO-MCBS v1.1評分：2；ESCAT評分：I-A；FDA準許，EMA未準許]。
- 對于既往接受≥1線系統治療後出現進展的FGFR2融合患者，推薦使用FGFR抑制劑治療[III，A；ESMO-MCBS v1.1評分：3；ESCAT評分：I-B]。
- 對于在既往治療中有進展或不耐受的MSI-H/dMMR（微衛星不穩定性高/錯配修複缺陷）患者，推薦使用帕博利珠單抗治療[III，A；ESMO-MCBS v1.1評分：3；ESCAT評分：I-C]。
- 對于在≥1線系統治療後進展的BRAFV600E突變患者，推薦使用達拉非尼+曲美替尼達治療[III，A；ESMO-MCBS v1.1評分：3；ESCAT評分：I-B；FDA準許，EMA未準許]。
- 對于對鉑類治療有反應的BRCA1/2或PALB2突變患者，可以考慮使用PARP抑制劑進行治療[V，B；ESCAT評分：III-A]。
- 對于在既往治療中有進展或不耐受的NTRK融合患者，推薦使用NTRK抑制劑治療[III，A；ESCAT評分：I-C]。
- 對于在既往治療中有進展或不耐受的HER-2基因改變患者，推薦使用HER2靶向治療[III，A；ESCAT評分：I-C]。
- 對于進行全身和局部治療的晚期患者，應以8-12周的頻率進行随訪。除了CT或MRI，還可檢測CA 19-9或CEA水準以觀察病程[IV，A]。
原文來源：
[1]Vogel A, Bridgewater J, Edeline J, et al. Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(2):127-140. doi:10.1016/j.annonc.2022.10.506
[2] survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer. Ann Oncol. 1996;7(6):593-600.
[3] Sharma A, Dwary AD, Mohanti BK, et al. Best supportive care compared with chemotherapy for unresectable gall bladder cancer: a randomized controlled study. J Clin Oncol. 2010;28(30):4581-4586.
[4] Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010;362(14):1273-1281.
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[6] Valle JW, Vogel A, Denlinger CS, et al. Addition of ramucirumab or merestinib to standard first-line chemotherapy for locally advanced or metastatic biliary tract cancer: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021;22(10):1468-1482.
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[8] Oh DY, et al. Poster presented at 2022 ESMO Congress.
[9]Kelley RK et al., Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin for the treatment of advanced biliary tract carcinoma: Phase 3 KEYNOTE-966 study. 2023 AACR Clinical Trial Plenary Sessions (CTPL) 02.
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[12] Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(5):671-684.
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