腎活檢是免疫球蛋白A腎病（IgAN）診斷的金标準。因為它可以幫助醫生更好診斷、評估IgAN患者的病情。一系列研究發現，70%的IgAN患者可見局竈節段性腎小球硬化（FSGS），即S1分型。具有S1特征的IgAN患者與活檢時較高的蛋白尿水準相關，且腎功能喪失較快、腎髒生存率較差，甚至對藥物的反應也可能較差。
病理學基礎研究表明發生FSGS可能與三種機制相關，發炎、毛細血管壞死和足細胞損傷/肥大。但在既往，上述三種機制造成的FSGS均被認為是IgAN S1型，并未對其（S1）細分。那麼，這三種機制對IgAN和腎功能的影響是一緻的嗎？
近期，Kidney international公布了VALIGA研究的結果。該研究有兩個重要結論：
①S1分型應再分為3個亞型。
②對于存在足細胞肥大或腎小球僅表現出黏連病變的S1 IgAN患者，其對糖皮質激素的反應較好。
研究設計
VALIGA是一項回顧性隊列研究，本研究納入了來自歐洲55個醫療中心中被診斷為原發性IgA腎病的患者，且不對基線蛋白尿或估算的腎小球濾過率(eGFR)水準進行限制。所有患者接受了至少1年的随訪，除非在此期間進展為終末期腎病（ESKD）。
本研究的排除标準為，繼發于其他疾病和存在系統性疾病（如系統性紅斑狼瘡、糖尿病、Henoch-Schönlein紫癜），以及腎活檢樣本中腎小球數量＜8個的患者。
本研究除了記錄了患者的eGFR、蛋白尿、血壓以外，本研究還記錄了患者的用藥情況，如血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEi）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）（統稱為RASB）、糖皮質激素或其他免疫抑制劑（如環磷酰胺、嗎替麥考酚酯、鈣調磷酸酶抑制劑）。
研究的主要終點為腎髒複合終點，定義為ESKD（eGFR≤15ml/min/1.73㎡，接受透析或腎移植）或與基線相比eGFR下降50%以上。
根據腎活檢情況将S1分型細分為三個亞型，非特異性病變（NOS）、NOS病變的黏連病變（Adh）以及足細胞肥大（PH）的FSGS病變，在本研究中被簡化為NOS病變、黏連病變以及PH病變。
使用卡方自動互動檢測（CHAID）評估S1亞型與蛋白尿和主要終點之間的關系。
研究結果
總計入組1147例患者，其中73%為男性。在接受初次腎活檢時，患者的平均年齡為36±16歲，eGFR為73±30ml/min/1.73㎡，蛋白尿為1.3（0.6~2.6）g/d，平均動脈壓（MAP）為98±13mmHg。10%的患者接受過免疫抑制劑。中位随訪時間為4.7（2.4~7.9）年。16%的患者達到主要終點，12%的患者進展為ESKD。
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腎活檢結果
腎活檢的平均腎小球數量為16個（12~23），其中M1、E1和S1病變占比分别為28%、11%和69%。新月體病變C1和C2的出現率分别為9%和2%。S1病變的亞型的分布與合并情況可見圖1。
圖1 S1病變的亞型
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病變與蛋白尿
經CHAID分析發現，不論是否存在NOS病變（+/-），PH病變或Adh病變，患者的蛋白尿均存在顯著差異（圖2）。
圖2不同分型的蛋白尿差異
進一步分析發現，NOS-和Adh-的患者與更好的腎髒預後顯著相關。而Adh+和PH+的患者與更差的腎髒預後相關。
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藥物治療對S1亞組的影響
研究人員進行了一項傾向性研究，将接受CS和RASB與僅接受RASB治療患者的疾病進展風險進行了比對。結果發現，雖然，接受CS和RASB與僅接受RASB治療患者的疾病進展風險因素相似，但是。對于存在足細胞肥大或腎小球僅表現出黏連病變的S1 IgAN患者，CS和RASB治療的腎髒生存率遠高于僅接受RASB治療的患者，時間依賴性風險為0.30（95% CI，0.14~0.68；P = 0.004；圖3）。
圖3 不同治療方案對IgAN亞型患者腎髒生存率的影響
研究讨論
IgAN病理分型可以預測患者預後，指導醫生選擇正确的臨床幹預方式。約70%的IgAN患者可分為S1型，是最常見的IgAN病理分型之一。與既往一緻，本研究中69%的IgAN患者為S1分型。然而，S1分型與多種病因和發病途徑損傷相關。
FSGS（S1）除了與病毒感染、藥物、缺血、足細胞損傷、遺傳異常或種族易感性相關外，還與某些可溶性因子水準升高相關。就如同繼發性和原發性IgAN可能存在不同的治療重點一樣，不同的病因或損傷模式可能展現了不同的幹預模式對患者治療有效性的差異，是以許多學者認為，或應将S1分型再細分一些亞型。
Ei. Karoui等使用FSGS的Columbia分型系統對IgAN隊列中的S1病變進行了亞分類，但對NOS亞型進行了修改，以避免炎性瘢痕導緻的節段性硬化。共計納入128例IgAN患者，其中11例為塌陷型，27例為細胞型，7例為門部 / 門周型，6例為頂端型，52例為非特殊型FSGS。塌陷型和細胞型的預後均特别差，大多數患者進展至終末期疾病，而尖端型相對較好。但是在本次研究中頂端型、蛋白吸收液滴和玻璃樣變性的活檢比例分别僅占3%、4%和2%，樣本量太小無法得出有效結論。為了使亞分類有臨床意義，可能IgAN不适用于FSGS病理分型系統，即Columbia分型。
在病理學家的提議下，嘗試使用新分類方式，對S1分為了非特異性病變（NOS）、NOS病變的黏連病變（Adh）以及足細胞肥大（PH）的FSGS病變三大亞型，結果發現這種分類方式一定程度地可以将IgAN S1病理分型患者進行有效風險分層和指導用藥。
值得注意的是，本研究患者大多數（97%）為白種人。應在大陸人群中開展類似研究，驗證S1亞型的臨床意義。
本研究認為，IgAN S1病理分型在未來應該進行亞型分型，這可以幫助醫生對IgAN患者進行有效地風險分層和指導用藥。
參考文獻：
1. Bellur SS, Troyanov S, Vorobyeva O, Coppo R, Roberts IS, for the Validationin IgA Nephropathy study group, Evidence from the large VALIGA cohort validates the subclassification of focal segmental glomerulosclerosis in IgA nephropathy., Kidney International (2024), doi: https://doi.org/10.1016/j.kint.2024.03.011.
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